Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 85 (ред. от 12.04.2024) "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза"

Приложение N 3

к Требованиям к проведению

фармакокинетического и клинического

исследования биоэквивалентности

кортикостероидных лекарственных

препаратов для местного применения

ПРИМЕР

ТАБЛИЧНОГО И ГРАФИЧЕСКОГО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

РЕЗУЛЬТАТОВ ПИЛОТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследования при нанесении кортикостероидного лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением и при одновременном нанесении на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени одинаково приемлемы.

2. В настоящем Приложении приведены результаты исследования с использованием только 2 контрольных участков без нанесения лекарственного препарата на каждой руке. Коррекция значений цвета кожи на остальных участках руки проводилась путем вычитания среднего значения цвета кожи этих 2 контрольных участков из каждого значения цвета кожи участка с нанесенным лекарственным препаратом на той же руке.

3. В таблице 1 представлены хромаметрические данные для одного субъекта исследования за 24 часа. Данные с поправкой на исходный уровень представлены в таблице 2. Данные с поправкой на исходный уровень скорректированные по контрольным участкам без нанесения лекарственного препарата, после поправки на исходный уровень и данные AUEC(0-24) представлены в таблице 3. В примере приведенном в таблице 3, каждый участок нанесения лекарственного препарата корректировался относительно контрольного участка без нанесения лекарственного препарата.

4. В таблице 4 представлены значения AUEC0-24. Подгонка кривой для модели Emax к обобщенным данным представлена на рисунке 1.

Таблица 1

Значения показаний хромаметра для субъекта исследований

Субъект

Продолжительность воздействия дозы, ч

Участок (обработанный/не обработанный лекарственным препаратом)

Исходный уровень

Часы после удаления лекарственного препарата

0

2

4

6

19

24

1

0,25

не обр.

9,86

9,99

10,10

9,52

10,03

10,40

9,65

1

0,25

обр.

10,36

9,89

10,38

10,32

10,51

10,86

10,04

1

0,5

не обр.

9,27

8,20

9,78

8,54

9,61

9,87

9,59

1

0,5

обр.

9,59

8,77

9,35

9,27

8,78

10,87

9,59

1

0,75

не обр.

8,45

8,75

8,24

8,16

8,92

8,43

8,22

1

0,75

обр.

8,46

8,66

8,53

8,04

8,26

8,72

8,56

1

1

не обр.

9,00

9,63

8,45

8,03

8,94

9,33

9,66

1

1

обр.

8,52

8,80

8,87

8,53

8,05

8,66

8,21

1

1,5

не обр.

9,44

9,39

9,46

9,27

9,92

9,59

9,01

1

1,5

обр.

9,59

9,60

9,99

9,93

9,18

10,23

9,24

1

2

не обр.

10,12

10,13

9,50

9,93

9,39

10,95

10,84

1

2

обр.

10,28

10,25

10,68

10,15

10,31

11,46

8,92

1

4

не обр.

8,89

8,01

8,78

8,89

9,76

8,48

9,18

1

4

обр.

8,21

8,28

8,36

7,98

7,96

8,15

8,30

1

6

не обр.

9,18

9,46

8,79

8,03

9,29

10,11

9,52

1

6

обр.

9,37

9,61

9,30

8,92

9,20

10,16

9,63

Таблица 2

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования

с поправкой на исходный уровень

Субъект

Длительность воздействия дозы, ч

Участок (обработанный/не обработанный лекарственным препаратом)

Исходный уровень

Часы после удаления лекарственного препарата

0

2

4

6

19

24

1

0,25

не обр.

-

0,13

0,24

-0,34

0,17

0,54

-0,21

1

0,25

обр.

-

-0,47

0,02

-0,04

0,15

0,50

-0,32

1

0,5

не обр.

-

-1,07

0,51

-0,73

0,34

0,60

0,32

1

0,5

обр.

-

-0,82

-0,24

-0,32

-0,81

0,81

0,23

1

0,75

не обр.

-

0,30

-0,21

-0,29

0,47

-0,02

-0,23

1

0,75

обр.

-

0,20

0,07

-0,42

-0,20

0,26

0,10

1

1

не обр.

-

0,63

-0,55

-0,97

-0,06

0,33

0,66

1

1

обр.

-

0,28

0,35

0,01

-0,47

0,14

-0,31

1

1,5

не обр.

-

-0,05

0,02

-0,17

0,48

0,15

-0,43

1

1,5

обр.

-

0,01

0,40

0,34

-0,41

0,64

-0,35

1

2

не обр.

-

0,01

-0.62

-0,19

-0,73

0,83

0,72

1

2

обр.

-

-0,03

0,40

-0,13

0,03

1,18

-1,36

1

4

не обр.

-

-0,88

-0,11

0,00

0,87

-0,41

0,29

1

4

обр.

-

0,07

0,15

-0,23

-0,25

-0,06

0,09

1

6

не обр.

-

0,28

-0,39

-1,15

0,11

0,93

0,33

1

6

обр.

-

0,24

-0,07

-0,45

-0,17

0,79

0,26

Таблица 3

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования

с поправкой на исходный уровень, скорректированные

по контрольным участкам без нанесения лекарственного

препарата, и данные AUEC(0-24)

Субъект

Длительность воздействия дозы, ч

Участок (обработанный/не обработанный лекарственным препаратом)

Исходный уровень

Часы после удаления лекарственного препарата

AUEC(0-24) <*>

0

2

4

6

19

24

1

0,25

обр.

-

-0,60

-0,22

-0,30

-0,02

-0,04

-0,11

-1,23

1

0,5

обр.

-

0,25

-0,75

0,41

-1,15

0,21

-0,09

-7,39

1

0,75

обр.

-

-0,10

0,28

-0,13

-0,67

0,28

0,33

-1,48

1

1

обр.

-

-0,35

0,90

0,98

-0,41

-0,19

-0,97

-3,80

1

1,5

обр.

-

0,06

0,38

0,51

-0,89

0,49

0,08

-0,23

1

2

обр.

-

-0,04

1,02

0,06

0,76

0,35

-2,08

5,77

1

4

обр.

0,95

0,26

-0,23

-1,12

0,35

-0,20

-4,74

1

6

обр.

-0,04

0,32

0,70

-0,28

-0,14

-0,07

-1,53

--------------------------------

Примечание. <*> Значения AUEC(0-24) рассчитаны на основе данных, скорректированных относительно исходного уровня сосудистой реакции и изменения цвета контрольных участков кожи в соответствующие моменты времени.

Таблица 4

Значения AUEC(0-24) для 12 субъектов исследования

при заданной длительности воздействия дозы

Длительность воздействия дозы, ч

Субъекты исследования

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

0,25

-1,23

-0,02

-13,87

-27,7

-10,65

-10,41

4,20

-11,95

-12,36

1,15

-30,03

-7,25

0,5

-7,39

-6,13

-15,03

-3,71

7,72

-5,94

-12,31

7,45

12,95

-39,45

-39,56

14,73

0,75

-1,48

-8,92

-18,39

-43,82

-23,42

-2,29

1,34

5,95

1,88

-40,68

-61,06

-21,09

1

-3,80

-24,56

-16,25

-44,39

-20,37

-8,92

-18,84

8,78

-43,35

-16,19

-43,58

10,81

1,5

-0,23

-19,21

-15,44

-77,04

-19,95

-20,64

-42,70

1,26

-20,97

6,87

-40,73

0,51

2

5,77

-1,80

-23,74

-66,80

-32,00

-19,52

-37,29

-48,83

-39,79

10,75

-62,01

-10,51

4

-4,74

-43,07

-24,80

-62,96

-32,81

-8,52

-45,46

-71,77

-57,55

-37,64

-27,82

-14,89

6

-1,53

-41,56

-21,79

-71,60

-61,51

-19,01

-37,24

-8,14

-34,18

-35,01

-33,60

16,14

КонсультантПлюс: примечание.

Нумерация пунктов дана в соответствии с официальным текстом документа.

4. Наблюдаемые средние значения AUEC(0-24) (черные точки) и стандартная ошибка среднего (верхние и нижние пределы), а также модель Emax (непрерывная линия) с подгонкой кривой в соответствии с обобщенными данными исследования зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", полученными от 12 субъектов исследования в пилотном исследовании, приведены на рисунке.

00000120.png

Примечания: 1. 0...6 - длительность воздействия дозы (ч).

2. Данные, скорректированные относительно исходного уровня и контрольных участков, поэтому значение AUEC принято равным 0 при нулевой длительности воздействия дозы.

3. Подгонка кривой для модели Emax производилась с использованием программного обеспечения для популяционного фармакокинетическо-фармакодинамического моделирования данных. Популяционные значения после подгонки кривой составляли: ED50 = 1,89 ч, Emax = 48,80 единиц шкалы хромаметра в час.

4. На основе этих данных о длительности воздействия, дозы отобранные как приблизительное значение ED50 для сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов, а также значения D1 и D2 для основного (опорного) исследования биоэквивалентности in vivo составили: приблизительное значение ED50 = 2,0 ч, D1 = 1,0 ч и D2 = 4,0 ч.

Рисунок 2 График оценки побледнения кожи Приложение N 4. Пример табличного представления результатов данных основного (опорного) исследования и их анализа