Изменения, внесенные Решением Совета ЕЭК от 29.05.2024 N 43, распространяются на правоотношения, возникшие с 1 марта 2024 года.

Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 78 (ред. от 29.05.2024) "О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения"

Б.II.б) Производство

Б.II.б.1. Замена или добавление новой производственной площадки для части или всех процессов производства лекарственного препарата			Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) площадка по вторичной упаковке			1, 2	1, 3, 8	IA_НУ
б) площадка по первичной упаковке			1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4, 8, 9	IA_НУ
д) площадка, на которой осуществляются любые производственные операции для нестерильных лекарственных препаратов, за исключением выпуска серий, контроля серий, первичной и вторичной упаковки			-	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9	IB
Условия
1.	Удовлетворительная инспекция в течение последних 3 лет инспектирующими органами государств-членов, или страной, с которой заключено действующее соглашение о взаимном признании надлежащей производственной практики.
2.	Площадка лицензирована в установленном порядке (для производства рассматриваемой лекарственной формы или лекарственного препарата).
3.	Рассматриваемый лекарственный препарат не является стерильным.
4.	В соответствующих случаях, например, в отношении суспензий или эмульсий, имеется схема валидации или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация новой площадки с не менее чем 3 промышленными сериями.
5.	Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим).
Документация
1.	Подтверждение того, что предлагаемая площадка лицензирована в установленном порядке для производства лекарственной формы или рассматриваемого лекарственного препарата.
2.	В соответствующих случаях необходимо указать номера серий, соответствующие размер серии и дату производства серий (не менее 3), использованные в валидационном исследовании, и представить данные по валидации или протокол (схему) валидации, подлежащий подаче.
3.	В пункте о вносимых изменениях заявления о приведении регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза (сопроводительном письме, форме заявления о внесении изменений, приложенной к сопроводительному письму) необходимо четко обозначить ранее одобренных и предлагаемых производителей, как указано в разделе 2.5 формы заявления.
4.	Копии утвержденных спецификаций на выпуск и конец срока годности (если применимо).
5.	Данные анализа 1 промышленной серии и 2 опытно-промышленных серий, имитирующих процесс производства (или две промышленные серии) и сравнительные данные с 3 сериями, произведенными на предыдущей производственной площадке. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям; необходимо сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию, и предложить план действий.
6.	Соответствующие данные по валидации, включая результаты микроскопии распределения по размерам частиц и их морфологии мягких и жидких лекарственных форм, в которых активная фармацевтическая субстанция находится в нерастворенном состоянии.
7.	Если на новой производственной площадке в качестве исходного материала используется активная фармацевтическая субстанция - декларация уполномоченного лица площадки, ответственного за выпуск серий, что активная фармацевтическая субстанция произведена в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для исходных материалов.
8.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.
9.	Если производственная площадка и площадка, на которой осуществляется первичная упаковка, различаются, необходимо описать и валидировать условия транспортировки и хранения нерасфасованного препарата (bulk).
Примечания:		При изменении производственной площадки или новой производственной площадке в стране за пределами Союза, с которой не заключено соглашение о взаимном признании надлежащей производственной практики, держателям до подачи уведомления рекомендуется проконсультироваться с уполномоченными органами (экспертными организациями) государства-члена и представить сведения о всех инспекциях, проведенных фармацевтическими инспекторатами государств-членов за последние 2 - 3 года и (или) всех запланированных инспекциях фармацевтическими инспекторатами государств-членов, включая даты инспекций, категории инспектируемых продуктов, надзорное ведомство и прочие сведения. Все это, при необходимости, будет способствовать приготовлениям к инспекции на соответствие Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза практики инспекторатом государства-члена. Декларации уполномоченного лица, затрагивающие активную фармацевтическую субстанцию. Держатели лицензий на производство обязаны в качестве исходных материалов использовать исключительно активные фармацевтические субстанции, произведенные в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, поэтому каждый держатель лицензии на производство обязан продекларировать, что он в качестве исходного материала использует активную фармацевтическую субстанцию, произведенную в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Кроме того, поскольку уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию серии, берет на себя общую ответственность за каждую серию, если площадка, выпускающая серию, отличается от указанной выше, уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию серии, должно представить дополнительную декларацию. Во многих случаях вовлечен только один держатель лицензии на производство, поэтому потребуется только одна декларация. Однако, если вовлечены несколько владельцев лицензий на производство, вместо подачи нескольких деклараций допускается подать одну декларацию, подписанную одним уполномоченным лицом. Это допустимо при условии того, что: в декларации четко указано, что она подписана от лица всех вовлеченных уполномоченных лиц; договоренности скреплены техническим соглашением, описанным в главе 7 Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, и уполномоченное лицо, подающее декларацию, указано в таком соглашении как берущее на себя обязательство по соответствию производителя (производителей) активной фармацевтической субстанции Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Указанные соглашения являются предметом инспекции уполномоченных органов (экспертных организаций) государств-членов.
Б.II.б.2. Изменение импортера, соглашений о выпуске серий и испытаний по контролю качества лекарственного препарата			Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) замена или добавление площадки, на которой осуществляется контроль качества (испытание) серий			2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4	IA
в) замена или добавление производителя, ответственного за выпуск серий
1. За исключением контроля качества (испытания) серий			1, 2, 5	1, 2, 3, 4	IA_НУ
2. Включая контроль качества (испытание) серий			1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4	IA_НУ
Условия
1.	Производитель, ответственный за выпуск серии, должен располагаться на территории как минимум одного государства-члена. На территории как минимум одного государства-члена сохраняется по меньшей мере одна площадка по выпуску серий, способная сертифицировать испытания лекарственного препарата в целях выпуска серий в рамках Союза.
2.	Площадка лицензирована в установленном порядке.
3.	Лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) лекарственным препаратом.
4.	Трансфер технологи со старой на новую площадку или новую испытательную лабораторию произведен успешно.
5.	В государстве-члене или в стране, не являющейся государством-членом, с которой заключено действующее и соответствующее соглашение о взаимном признании надлежащей производственной практики между этой страной и Союзом, сохраняется по меньшей мере 1 площадка по контролю (испытанию) серий, способная проводить испытания препарата в целях выпуска серий в рамках Союза.
Документация
1.	Копия лицензий на производство и сертификат соответствия производителя требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, выданный в течение 3 последних лет соответствующим уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена.
2.	В пункте о вносимых изменениях заявления о приведении регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза (сопроводительном письме, форме заявления о внесении изменений, приложенной к сопроводительному письму) необходимо четко обозначить ранее одобренных и предлагаемых производителей, как указано в разделе 2.5 формы заявления.
3.	Декларация уполномоченного лица, ответственного за сертификацию серии, в которой указывается, что производитель (производители) активной фармацевтической субстанции, указанной в регистрационном досье, работает в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для исходных материалов. При определенных обстоятельствах допускается представлять одну декларацию (см. примечание к изменению Б.II.б.1).
4.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье, включая информации о лекарственном препарате.
Б.II.б.3. Изменение процесса производства лекарственного препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве лекарственного препарата			Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) незначимые изменения процесса производства			1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 3, 4, 5, 6, 7, 8	IA
е) несущественное изменение процесса производства водной суспензии для приема внутрь			-	1, 2, 4, 6, 7, 8	IB
Условия
1.	Изменения качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствуют.
2.	Изменение касается твердой лекарственной формы для приема внутрь (раствора для приема внутрь) с немедленным высвобождением, и рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) или растительным.
3.	Принцип производства, включая отдельные его этапы, не изменяются, например, обработка промежуточных продуктов, отсутствуют изменения каких-либо растворителей, используемых в процессе производства.
4.	Зарегистрированный в настоящее время процесс производства контролируется внутрипроизводственными контролями, и изменение таких контролей (расширение или исключение критериев приемлемости) не требуется.
5.	Спецификации лекарственного препарата или промежуточных продуктов не изменяются.
6.	По результатам нового процесса должен образовываться идентичный с точки зрения всех аспектов качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата.
7.	Согласно соответствующим актам, входящим в право Союза начаты соответствующие исследования стабильности не менее чем на 1 опытной или промышленной серии; в распоряжении заявителя находятся удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-х месячного изучения стабильности. Подтверждение того, что исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу (экспертной организации) государства-члена вместе с предлагаемым планом действий.
Документация
1.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.
2.	В отношении мягких и жидких лекарственных форм, в которых активная фармацевтическая субстанция находится в нерастворенном состоянии: надлежащая валидация изменения, включая микроскопию частиц в целях проверки видимых изменений морфологии; сравнительные данные о распределении по размеру частиц (дисперсности), полученные надлежащим способом.
3.	В отношении твердых лекарственных форм: данные профиля растворения одной репрезентативной промышленной серии и сравнительные данные 3 последних серий, произведенных с помощью предыдущего процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям или сообщить, если результаты не укладываются в спецификацию и предложить план действий. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.
4.	Обоснования непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.
5.	При изменении параметра (параметров) процесса, который считается не оказывающим влияние на качество лекарственного препарата, декларация, что это достигнуто в ходе ранее проведенной одобренной оценки рисков.
6.	Копии спецификаций на выпуск и конец срока годности.
7.	Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной серии, произведенной с помощью одобренного и предлагаемого процесса. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям; следует сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию и предложить план действий. Декларация, что начаты соответствующие исследования стабильности в соответствии с актами, входящими в право Союза (с указанием номеров серий) и изучены необходимые параметры стабильности по меньшей мере на 1 опытно-промышленной или промышленной серии и на момент уведомления в распоряжении заявителя находились удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-х месячного изучения стабильности; и профиль стабильности аналогичен текущей зарегистрированной ситуации. Представлено подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу (экспертной организации) государства-члена вместе с предлагаемым планом действий.
Б.II.б.4. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) лекарственного препарата			Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) укрупнение вплоть до 10 раз по сравнению с одобренным			1, 2, 3, 4, 5, 7	1, 4	IA
б) разукрупнение до 10 раз			1, 2, 3, 4, 5, 6	1, 4	IA
д) укрупнение более 10 раз по сравнению с одобренным размером серии лекарственных форм с немедленным высвобождением (для приема внутрь)			-	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
е) масштаб производства биологического (иммунологического) лекарственного препарата увеличился (уменьшился) без изменения процесса производства (например, дублирование линии)			-	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
Условия
1.	Изменение не влияет на воспроизводимость и (или) постоянство качества лекарственного препарата.
2.	Изменение затрагивает стандартные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением или нестерильные жидкие лекарственные формы.
3.	Любые изменения методов производства и (или) внутрипроизводственных контролей необходимы только для изменения размера серии, например, использование оборудования другого размера.
4.	Имеется схема валидации или в соответствии с текущим протоколом успешно проведена валидация производства не менее чем на 3 промышленных сериях с новым размером в соответствии с применимыми требованиями.
5.	Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим).
6.	Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или изменения стабильности.
7.	Размер серии укладывается в 10-кратный диапазон, предусмотренный при регистрации, или после последующего изменения, не являвшегося изменением IA типа.
Документация
1.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.
2.	Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной промышленной серии, произведенной в зарегистрированном и предлагаемом размерах. По запросу необходимо представить данные по следующим 2 полным промышленным сериям; держатель регистрационного удостоверения обязан сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию, и предложить план действий.
3.	Копии одобренных спецификаций на выпуск и конец срока годности.
4.	В соответствующих случаях необходимо указать номера серий, соответствующие размеру серии и дате их производства (не менее 3), использованных в валидационном исследовании, или представить протокол (схему) валидации.
5.	Необходимо представить результаты валидации.
6.	Результаты исследований стабильности, проведенные в соответствии с актами, входящими в право Союза, по значимым параметрам стабильности по меньшей мере на 1 опытной или промышленной серии, охватывающей по меньшей мере 3 месяца; подтверждение того, что такие исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу (экспертной организации) государства-члена вместе с предлагаемым планом действий. В отношении биологических (иммунологических) средств: декларация, что оценка сопоставимости не требуется.
Б.II.б.5. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве лекарственного препарата			Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) ужесточение внутрипроизводственных критериев приемлемости			1, 2, 3, 4	1, 2	IA
б) добавление новых испытаний или критериев приемлемости			1, 2, 5, 6	1, 2, 3, 4, 5, 7	IA
в) исключение несущественного внутрипроизводственного испытания			1, 2, 7	1, 2, 6	IA
е) добавление или замена внутрипроизводственного испытания из соображений безопасности или качества			-	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
Условия
1.	Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации или внесения изменений II типа).
2.	Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новая неквалифицированная примесь, изменение пределов содержания суммы примесей.
3.	Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости.
4.	Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно.
5.	Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому.
6.	Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов); испытание на подлинность (в отсутствие подходящего альтернативного контроля).
7.	Внутрипроизводственное испытание не затрагивает контроль критического параметра, например: количественное определение; примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве); любую критическую физическую характеристику (размер частиц, насыпную плотностью до и после уплотнения и т.д.); испытание на подлинность (а отсутствие подходящего альтернативного контроля); микробиологический контроль (если только он не требуется в отношении определенной лекарственной формы).
Документация
1.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.
2.	Сравнительная таблица текущих и предлагаемых внутрипроизводственных испытаний и критериев приемлемости.
3.	Подробное описание новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях).
4.	Данные анализа 2 промышленных серий (в отсутствие должных обоснований для биологических активных фармацевтических субстанций - 3 серии) лекарственного препарата по всем параметрам спецификации.
5.	В соответствующих случаях сравнительные данные профиля растворения лекарственного препарата не менее чем на 1 опытно-промышленной серии, произведенной с использованием текущих и новых внутрипроизводственных испытаний.
6.	В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.
7.	Обоснование (оценка рисков), подтверждающее, что внутрипроизводственное испытание является несущественным или устарело.
8.	Обоснование нового внутрипроизводственного испытания и критериев приемлемости.

Б.II.а) Внешний вид и состав Б.II.в) Контроль качества вспомогательных веществ