Б.I.а) Производство

Б.I.а.1. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства активной фармацевтической субстанции или изменение производителя активной фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества) активной фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее.

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) предлагаемый производитель принадлежит к той же фармацевтической группе, что и одобренный производитель

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IA_НУ

б) внесение нового производителя активной фармацевтической субстанции, обоснованной МФАФС

-

-

II

в) предлагаемый производитель использует резко отличающийся способ синтеза или условия производства, которые могут изменить важные показатели качества активной фармацевтической субстанции, такие как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность

-

-

II

д) изменение затрагивает биологическую активную фармацевтическую субстанцию или исходный материал (реактив, промежуточный продукт), использующийся в производстве биологического (иммунологического) лекарственного препарата

-

-

II

е) изменение порядка контроля качества активной фармацевтической субстанции: смена или добавление площадки, на которой осуществляется контроль (испытание) серий

2, 4

1, 5

IA

ж) внесение нового производителя активной фармацевтической субстанции, не имеющей МФАФС и требующей существенного обновления соответствующего раздела досье по активной фармацевтической субстанции

-

-

II

з) включение альтернативной площадки по стерилизации активной фармацевтической субстанции с использованием метода Фармакопеи Союза

-

1, 2, 4, 5, 8

IB

и) внесение новой площадки по микронизации

2, 5

1, 4, 5, 6

IA

к) изменения соглашений по испытаниям по контролю качества биологической активной фармацевтической субстанции: замена или включение площадки, на которой осуществляется контроль (испытания) серий, включая биологический (иммунологический, иммуно-химический) метод

-

-

II

л) новая площадка по хранению главного банка клеток и (или) рабочих банков клеток

-

1, 5

IB

Условия

1. Спецификации исходных материалов и реактивов (включая внутрипроизводственные контроли, методы анализа всех материалов) идентичны ранее одобренным. Спецификации (включая внутрипроизводственный контроль, методы анализа всех материалов), способы приготовления (включая размер серии) и подробный способ синтеза промежуточных продуктов и активных фармацевтических субстанций идентичны ранее одобренным.

2. Активная фармацевтическая субстанция не является биологической (иммунологической) или стерильной.

3. Если в процессе производства используются материалы человеческого или животного происхождения, производитель не использует нового поставщика, в отношении которого требуется оценка вирусной безопасности и соответствие Фармакопее Союза по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения.

4. Трансфер метода со старой на новую площадку произведен успешно.

5. Спецификация на размер частиц активной фармацевтической субстанции и соответствующий аналитический метод не изменяются.

Б.I.а.2. Изменения процесса производства активной фармацевтической субстанции

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) несущественное изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

б) значительное изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата

-

-

II

в) изменение затрагивает биологическую (иммунологическую) субстанцию или использование другого вещества, полученного путем химического синтеза, при производстве биологического (иммунологического) лекарственного препарата, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата и не связано с протоколом

-

-

II

д) несущественное изменение закрытой части МФАФС

-

1, 2, 3, 4

IB

Условия

1. Нежелательное изменение качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствует.

2. Способ синтеза остается тем же, т.е. промежуточные продукты не изменяются и в процесс не вводятся новые реактивы, катализаторы или растворители. Географический источник, приготовление растительного сырья и способ производства лекарственных растительных препаратов не изменяются.

3. Спецификации активной фармацевтической субстанции и промежуточных продуктов не изменяются.

4. Изменение полностью описывается в открытой части (части "заявителя") МФАФС (если применимо).

5. Активная фармацевтическая субстанция не является биологической (иммунологической) субстанцией.

6. Изменение не затрагивает географический источник, способ производства или приготовления лекарственного растительного препарата.

7. Изменение не затрагивает закрытой части МФАФС.

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая прямое сравнение текущего и нового процессов.

2. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере 2 серий (по меньшей мере, опытно-промышленных), произведенных с помощью одобренного и предлагаемого процессов.

3. Копии утвержденных спецификаций активной фармацевтической субстанции.

4. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, что изменение качественного и количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствует, способ синтеза, спецификации активной фармацевтической субстанции и промежуточных продуктов не изменяются.

Примечание

Под значительными изменениями активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, подразумеваются изменения способа синтеза или условий производства, которые способны изменить важные показатели качества активной фармацевтической субстанции, такие как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность.

Б.I.а.3. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) активной фармацевтической субстанции или промежуточного продукта, используемого в процессе производства активной фармацевтической субстанции

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) увеличение размера серии вплоть до 10 раз по сравнению с зарегистрированным размером

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

б) 10-кратное разукрупнение

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

в) изменение требует анализа сопоставимости биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции

-

-

II

г) увеличение размера серии более 10 раз по сравнению с зарегистрированным размером

-

1, 2, 3, 4

IB

д) увеличение (уменьшение) масштаба производства биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции без изменения процесса производства (например, дублирование линии)

-

1, 2, 3, 4

IB

Условия

1. Все изменения методов производства затрагивают лишь необходимые для укрупнения или разукрупнения, например, использование оборудование другого размера.

2. Необходимо представить результаты испытаний согласно спецификациям не менее 2 серий предлагаемого размера серии.

3. Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) лекарственным препаратом.

4. Изменение не влияет нежелательным образом на воспроизводимость процесса.

5. Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или нарушения стабильности.

6. Спецификации активной фармацевтической субстанции (промежуточных продуктов) не изменяются.

7. Активная фармацевтическая субстанция не является стерильной.

8. Размер серии находятся в пределе 10-кратного диапазона размера серии, предусмотренного при регистрации или после последующего изменения, не являвшегося изменением IA типа.

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье.

2. Номера серий испытанных серий имеют предлагаемый размер серии.

3. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной промышленной серии активной фармацевтической субстанции или промежуточного продукта соответственно, произведенной в утвержденном и предлагаемом размере. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям; держатель обязан сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию и предложить план действий.

4. Копии одобренных спецификаций активной фармацевтической субстанции (и промежуточных продуктов, если применимо).

5. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, что все изменения методов производства затрагивают лишь необходимые для укрупнения или разукрупнения, например, использование оборудования другого размера; изменение не влияет нежелательным образом на воспроизводимость процесса; изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или нарушения стабильности; спецификации активной фармацевтической субстанции (промежуточных продуктов) не изменяются.

Б.Iа.4. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве активной фармацевтической субстанции

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) ужесточение внутрипроизводственных критериев приемлемости

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б) добавление новых внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

в) исключение незначимого внутрипроизводственного испытания

1, 2, 7

1, 2, 5

IA

г) расширение одобренных внутрипроизводственных критериев приемлемости, которые могут существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции

-

-

II

д) исключение внутрипроизводственного испытания, которое может существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции

-

-

II

е) добавление или замена внутрипроизводственного испытания из соображений безопасности или качества

-

1, 2, 3, 4, 6

IB

Условия

1. Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации или внесения изменений II типа).

2. Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новая неквалифицированная примесь, изменение пределов содержания суммы примесей.

3. Любое изменение должно укладываться в диапазон действующих одобренных критериев приемлемости.

4. Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно.

5. Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому.

6. Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов).

7. Параметр спецификации не затрагивает критический параметр, например, любой из следующих: количественное определение, примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве активной фармацевтической субстанции), любая критическая физическая характеристика, например, размер частиц, насыпная плотность до и после уплотнения, испытание на подлинность, вода, любой запрос на изменение частоты испытаний.

Документация

1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье.

2. Сравнительная таблица текущих и предлагаемых внутрипроизводственных испытаний.

3. Подробное описание новой нефармакопейной аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях).

4. Данные анализа двух промышленных серий (для биологических активных фармацевтических субстанций, в отсутствие должных обоснований, - три промышленные серии) активной фармацевтической субстанции по всем параметрам спецификации.

5. Обоснование (оценка рисков) со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, подтверждающие, что внутрипроизводственные параметры являются незначимыми или устаревшими.

6. Обоснование со стороны держателя РУ или держателя МФАФС соответственно новых внутрипроизводственных испытаний и пределов.

Б.I.а.5. Изменение активной фармацевтической субстанции сезонной, препандемической или пандемической вакцины для профилактики гриппа

Необходимые условия

Документы и данные

Процедура

а) Замена штамма(-ов) сезонной, препандемической или пандемической вакцины для профилактики гриппа

-

-

II