3.1.1. Эрадикационная терапия инфекции H. pylori

- Всем пациентам с хроническим гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori в качестве этиологического лечения рекомендуется проведение эрадикационной терапии [3, 68 - 73, 7].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Всем пациентам с атрофическим гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori для предотвращения прогрессирования атрофии рекомендуется проведение эрадикационной терапии [74 - 76, 6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: H. pylori служит этиологическим фактором хронического гастрита. Эрадикационная терапия инфекции позволяет излечить неатрофический гастрит, что сопровождается хорошо изученными гистологическими изменениями: в ранние сроки исчезает инфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки полиморфно-ядерными лейкоцитами; инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками снижается в достаточно ранние сроки, но не исчезает полностью более года после эрадикации; лимфоидные фолликулы также сохраняются более года после этиологического лечения, хотя число их и сокращается [68 - 73]. По итогам нескольких метаанализов установлено, что в результате эрадикационной терапии H. pylori происходит регрессия или, как минимум, стабилизация атрофии слизистой оболочки в теле и антральном отделе желудка, при этом возможно добиться только стабилизации, но не обратного развития кишечной метаплазии [74 - 76].

- Всем пациентам гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии в качестве эрадикационной терапии первой линии, обеспечивающий высокий процент эрадикации инфекции, рекомендуется назначить по выбору:

- стандартную тройную терапию, включающую ИПН (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин** (500 мг 2 раза в сутки) и #амоксициллин** (1000 мг 2 раза в сутки внутрь), усиленную висмута трикалия дицитратом** (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) на 14 дней [77, 78]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

- классическую четырехкомпонентную терапия с висмутом трикалия дицитратом** (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПН (в стандартной дозе 2 раза в сутки), #тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки внутрь) и метронидазолом** (500 мг 3 раза в сутки) на 14 дней [79 - 81]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

- квадротерапию без препаратов висмута, которая включает стандартную тройную терапию (ИПН в стандартной дозе 2 раза в сутки), #амоксициллин** (в дозе 1000 мг 2 раза в сутки внутрь), кларитромицин** (500 мг 2 раза в сутки), усиленную метронидазолом** (500 мг 3 раза в сутки) на 14 дней [81, 191].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Эмпирический выбор схемы эрадикационной терапии первой линии без определения чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам системного действия опирается на терапию с максимальной доказанной эффективностью. Добавление висмута трикалия дицитрата** к стандартной тройной терапии убедительно увеличивает достижение извлечения инфекции выше 90% по данным "Европейского регистра лечения H. pylori" [78]. Согласно метаанализу S.W. Ko et al. усиление препаратом висмута стандартной тройной терапии увеличивает эффективность с отношением шансов 2,81 (95% ДИ 2,03 - 3,89), в том числе при доказанной резистентности H. pylori к кларитромицину** [77]. В "Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых" редакции 2018 г. включение в схему эрадикационной терапии H. pylori висмута трикалия дицитрата** названо мерой, повышающей эффективность эрадикационной терапии [82]. Стандартная тройная терапия, усиленная препаратом висмута, в рутинной клинической практике по российским данным превосходит эффективность 90% [83 - 86]. Добавление препарата висмута к другим схемам эрадикационной терапии, в том числе с левофлоксацином**, также продемонстрировало высокую эффективность [79 - 81]. Классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата** продолжает демонстрировать эффективность эрадикации более 90% и по данным европейского регистра [78] и по данным метаанализов [80, 81]. Квадротерапия без препарата висмута или сочетанная терапия (по-английски "concomitant"), включающая ИПН и сочетание амоксициллина**, кларитромицина** и метронидазола**, по данным метаанализа не уступает в эффективности классической квадротерапии [81]. По сути сочетанная терапия является стандартной тройной схемой, усиленной метронидазолом** [82].

- Пациентам с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется назначение стандартной тройной терапии в регионах, где подтверждена ее эффективность, на 14 дней [87].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Согласно данным европейского регистра стандартная тройная терапия в течение 7 дней приводит к успешной эрадикации в 82,7%; 10 дней 84,2%; 14 дней - 86.2% [79]. Кокрейновский метаанализ 45 рандомизированных контролируемых исследований в параллельных группах показывает повышение процента эрадикации H. pylori в результате тройной терапии при удлинении продолжительности лечения с 7 до 14 дней (72,9% против 81,9%), а относительный риск (ОР) персистенции H. pylori составляет 0,66 (95% ДИ 0,60 - 0,74), ЧБНЛ - 11 (95% ДИ 9 - 14). Значимый эффект наблюдали при сочетании ИПН с кларитромицином** и амоксициллином** (34 исследования, ОР 0,65, 95% ДИ 0,57 - 0,75; ЧБНЛ 12, 95% ДИ 9 - 16). Значимое повышение успеха эрадикации H. pylori сопровождает удлинение тройной терапии с 7 до 10 дней (24 исследования, 75,7% против 79,9%; ОР 0,80, 95% ДИ 0,72 - 0,89; ЧБНЛ 21, 95% ДИ 15 - 38) и с 10 до 14 дней (12 исследований, 78,5%; 78,5% против 84,4%; ОР 0,72, 95% ДИ 0,58 - 0,90; ЧБНЛ 17, 95% ДИ 11 - 46); особенно для сочетания ИПН с кларитромицином** и амоксициллином** при увеличении продолжительности с 7 до 10 дней (17 исследований, ОР 0,80, 95% ДИ 0,70 - 0,91) и с 10 до 14 дней (10 исследований, ОР 0,69, 95% ДИ 0,52 - 0,91) [87]. В "Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых" редакции 2018 г. увеличение продолжительности эрадикационной терапии H. pylori до 14 дней названо мерой, повышающей эффективность эрадикационной терапии [82]. Консенсус Маастрихт VI EHMSG устанавливает для всех режимов эрадикации продолжительность лечения 14 дней [6].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии в качестве меры повышения эффективности антигеликобактерного лечения возможно назначение удвоенной дозы ингибитора протонного насоса [88].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Метаанализ продемонстрировал увеличение процента эрадикации H. pylori при назначении высокой дозы ИПН [88]. В "Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых" редакции 2018 г. предпочтение было отдано более современным ИПН - рабепразолу и эзомепразолу** [82]. У рабепразола установлены особые характеристики (собственный антигеликобактерный эффект, стимуляция секреции муцинов в слизистой оболочке желудка), которые могут обеспечивать дополнительные преимущества при эрадикациии H. pylori [82]. В Маастрихтском консенсусе IV преференции для этих ИПН не акцентированы [6]. Например, попытка показать с помощью метаанализа увеличение эффективности лечения в зависимости от дозы рабепразола и эзомепразола** не получила подтверждения (85,3% успешной терапии с "высокими" дозами и 84,2% с "обычными" дозами ИПН, ОШ 1,09 (95% ДИ 0,86 - 1,37), P = 0,47) [89]. Возможно, такой результат служит следствием включения в метаанализ исследований с низкой суточной дозой рабепразола (10 мг 2 раза в сутки), принятой в некоторых азиатских странах [89]. Высокая результативность рабепразола и эзомепразола** для эрадикации H. pylori мало зависит от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма. Метаанализ 16 рандомизированных контролируемых исследований (n = 3680) продемонстрировал снижение эффективности тройной терапии с омепразолом** и лансопразолом в стандартных дозах у быстрых метаболизаторов ИПН, при этом эффективность тройной терапии с рабепразолом и эзомепразолом** в стандартных дозах не зависела от генетического полиморфизма CYP2C19 и не снижалась у быстрых метаболизаторов ИПН [90].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии в качестве меры повышения эффективности антигеликобактерного лечения возможно назначение калий-конкурентного ингибитора протонного насоса (вонопразана) [91, 92].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Метаанализ Y.S. Jung et al. продемонстрировал увеличение процента эрадикации H. pylori при назначении тройной терапии с вонопразаном по сравнению с тройной терапией с "классическими" ИПН [91]. Метаанализ S. Shinozaki et al. при сравнении эффективности различных схем эрадикационной терапии второй линии также показал преимущество эрадикационной терапии с вонопразаном [92].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии в качестве меры повышения эффективности антигеликобактерного лечения и лучшей его переносимости возможно добавление в схемы эрадикации ребамипида [93 - 95].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: 3 мета-анализа, включавших 6, 11 и 6 рандомизированных контролируемых исследований, подтвердил повышение частоты эрадикации при включении в ее схемы ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в сутки и лучшей переносимости проводимого лечения [93 - 95].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии при ее назначении рекомендуется обеспечить приверженность к назначенному лечению (комплаенс) [96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Комплаенс следует рассматривать как ключевой фактор успеха эрадикационной терапии H. pylori. В контролируемом исследовании было показано, что при приеме более 60% назначенных препаратов эрадикация инфекции составила 96%, при приеме менее 60% (низкий комплаенс) - 69% [96]. В широкомасштабном рандомизированном контролируемом исследовании процент эрадикации снизился при низком комплаенсе (принято менее 80% назначенных препаратов) на 34%, причем у некомплаентных пациентов персистенция H. pylori наблюдалась в 59% случаев [97]. В рекомендациях Всемирной организации гастроэнтерологии по H. pylori как соблюдение качественной практики представлены меры по повышению приверженности пациентов эрадикационной терапии. Пациентов следует обязательно информировать о том, что успешная эрадикация зависит от соблюдения режима лечения. Следует уделить время тому, чтобы проконсультировать пациента, объяснить, как принимать комплексную лекарственную терапию и оценить возможные побочные эффекты антибиотикотерапии. Следует специально отметить необходимость завершения лечения и приема предписанной суммарной дозы лекарственных средств. Подчеркивается, что письменная или графическая информация о порядке приема комплексной эрадикационой терапии может способствовать комплаенсу [https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/helicobacter-pylori-russian-2021.pdf]. Для лечения язвенной болезни в РФ зарегистрирован комбинированный препарат, который содержит набор капсул и таблеток стандартной тройной терапии: каждый стрип (контурная безъячейковая упаковка), включающий 2 капсулы омепразола 20 мг, 2 таблетки кларитромицина 500 мг, 4 капсулы амоксициллина 500 мг, рассчитан на 1 один день с четким указанием утреннего и вечернего приема. Готовый набор лекарственных средств для эрадикационной терапии обеспечивает правильность дозы и стабильность частоты приема и повышает комплаенс пациента, что служит основанием для полученной в отечественном исследовании эрадикации инфекции при язвенной болезни свыше 90% [98].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии возможно назначение штаммоспецифичных пробиотиков (АТХ A07F: Противодиарейные микроорганизмы), доказавших свою эффективность, для снижения частоты нежелательных явлений, в том числе антибиотик-ассоциированной диареи [99 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Доказанную эффективность при проведении эрадикационной терапии H. pylori имеют определенные одноштаммовые и мультиштаммовые пробиотики [99 - 106]. Предполагается, что благодаря назначению пробиотиков снижается частота нежелательных явлений, что приводит к возможному повышению комплаенса, и, как следствие, увеличению эффективности эрадикации [6].

В метаанализе 42 РКИ, было показано, что риск развития антибиотик-ассоциированной диареи у принимающих пробиотики пациентов оказался достоверно ниже по сравнению с пациентами, которые не принимали таковые (ОР = 0,35; 95% ДИ: 0,27 - 0,47, p < 0.00001) или во время антибактериального лечения получали плацебо (ОР = 0,69; 95% ДИ: 0,60 - 0,80, p < 0,00001) [107]. В метаанализе 7 РКИ, посвященных применению пробиотиков совместно с антибактериальными препаратами системного действия исключительно при проведении эрадикации H. pylori отмечалось достоверное снижение риска развития антибиотик-ассоциированной диареи на 45% (ОР = 0,55; 95% ДИ: 0,41 - 0,73, p < 0,0001) [107].

Согласно данным метаанализа 31 РКИ прием пробиотиков при проведении антибактериальной терапии также снижает риск развития C. difficile - ассоциированной диареи на 60% (ОР = 0,40; 95% ДИ: 0,30 - 0,52) по сравнению с плацебо или при отсутствии пробиотической поддержки [108].

В рандомизированном исследовании было продемонстрировано, что включение в трехкомпонентную схему эрадикации пробиотика Сахаромицеты буларди - Saccharomyces boulardii (S. boulardii) CNCM I-745 в дозе 750 мг в день на весь период лечения, достоверно снижало число побочных эффектов на фоне проводимой терапии, по сравнению с группой контроля (5,3 +/- 3,0 против 9,0 +/- 3,1, P = 0.028) [109]. Эффективность эрадикации H. pylori в группе пациентов, принимавших S. boulardii CNCM I-745 в дозе 500 мг в день, достоверно превосходила таковую у пациентов группы контроля (86,0% и 74,7% соответственно; p = 0,02). По сравнению с контрольной группой, у пациентов основной группы достоверно реже наблюдались нежелательные побочные эффекты эрадикации (17,0% против 55,7%; p < 0,001), в том числе и развитие антибиотик-ассоциированной диареи (2,0% против 46,4%; P = 0,02), а также отмечалась более высокая приверженность к лечению (95,0% исследуемых лиц экспериментальной группы закончили полный курс терапии в отличии от 91,2% группы контроля, p < 0,001) [110]. Мета-анализ 18 исследований (n = 3592) показал, что при добавлении S. boulardii к эрадикационной терапии риск общего числа нежелательных явлений (диспепсии, нарушения стула) был на 53% ниже, чем без S. boulardii (ОР = 0,47, 95% ДИ: 0,36 - 0,61), частота развития диареи - на 67% ниже (ОР = 0,37, 95% ДИ: 0,23 - 0,57), а достижение успешной эрадикации - выше (ОР = 1,09, 95% ДИ: 1,05 - 1,13) [100].

По результатам проведенного метаанализа отмечается эффективность содержащих Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 пробиотиков (преимущественно в составе функциональных пищевых продуктов) в снижении общего числа нежелательных явлений (ОР 0,31, 95% ДИ 0,20 - 0,47), профилактики антибиотик-ассоциированной диареи (ОР 0,38, 95% ДИ 0,20 - 0,72) и улучшении исходов эрадикации H. pylori (ОР 1,16, 95% ДИ 1,05 - 1,28) [101].

- Пациентам с гастритом с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori и показаниями для проведения эрадикационной терапии при ее проведении возможно назначение метабиотиков (в составе биологически активной добавки к пище) для повышения ее эффективности и снижения частоты нежелательных явлений [111].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: К метабиотикам (постбиотикам) относятся нежизнеспособные бактерии или их компоненты, а также продукты микробного метаболизма, которые обладают активностью в отношении организма человека [112, 113]. Эффективность метабиотиков в эрадикации инфекции H. pylori была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с участием 90 взрослых пациентов с гастритом и/или язвенной болезнью. Было показано достоверное улучшение исходов стандартной тройной эрадикационной терапии при включении в схему лечения метабиотика, содержащего инактивированные Lactobacillus reuteri DSM 17648 в дозе 1 x 10¹⁰ КОЕ 2 раза в день (p = 0,024). Согласно результатам 13C-уреазного дыхательного теста, успешная эрадикация была достигнута у 86,7% принимающих метабиотик и у 66,67% пациентов группы контроля, которым проводилось лечение только компонентами тройной схемы лечения. У пациентов, получавших метабиотик, реже наблюдались такие побочные эффекты лечения, как тошнота (60% против 86,67%, p = 0,033), диарея (36,6% против 50%, p = 0,035), запор (20% против 33,3%, p = 0,026) и нарушение вкуса (43,3% против 60%, p = 0,047), однако чаще отмечалось вздутие живота (40% против 13,3%, p < 0,001) [111].

- Пациентам с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori после неудачи стандартной тройной терапии, стандартной тройной терапии, усиленной висмута трикалия дицитратом**, сочетанной терапии рекомендуется в качестве терапии второй линии классическая четырехкомпонентная терапия с висмутом трикалия дицитратом** - висмут трикалия дицитрат** (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПН (в стандартной дозе 2 раза в сутки), #тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки внутрь) и метронидазолом** (500 мг 3 раза в сутки) на 14 дней [114, 115, 192].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Систематический обзор с сетевым метаанализом продемонстрировал высокую эффективность квадротерапии с препаратом висмута в качестве терапии второй линии [114]. Согласно метаанализу Z. Han et al. висмутсодержащие схемы повышают процент эрадикации при наличии резистентности к кларитромицину** на 40%, к метронидазолу** на 26%, при двойной резистентности на 59%, что делает их выбор оправданным в качестве терапии второй линии [115].

- Пациентам с положительными результатами тестирования на инфекцию H. pylori после неудачи классической четырехкомпонентной терапии с висмутом трикалия дицитратом** в качестве второй линии рекомендуется тройная схема лечения с #левофлоксацином** (ИПН в стандартной дозе 2 раза в сутки, #левофлоксацин** 500 мг 2 раза в сутки внутрь и #амоксициллин** 1000 мг 2 раза в сутки внутрь) или квадротерапия с #левофлоксацином** (ИПН в стандартной дозе 2 раза в сутки, #левофлоксацин** 500 мг 2 раза в сутки внутрь и #амоксициллин** 1000 мг 2 раза в сутки внутрь, висмута трикалия дицитратом** 120 мг 4 раза в день) на 14 дней [114, 116 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Тройная терапия с #левофлоксацином (ИПН, #левофлоксацин** и #амоксициллин**) или квадротерапия с #левофлоксацином** (ИПН, #левофлоксацин**, #амоксициллин**, препарат висмута) после неудачи предшествующих курсов эрадикационной терапии изучены в контролируемых исследованиях и систематических обзорах [114, 116 - 118].

Алгоритм диагностики и лечения инфекции H. pylori представлен на рисунке 1 (Приложение Б).