1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие патогенных вариантов в гене MUT. Ген картирован на 6p21. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма, как правило, является резистентной к терапии витамином B12.

Описаны формы ММА, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина B12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA вследствие вариантов в гене MMAA (4q31.1-q31.2), метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblB вследствие патогенных вариантов в гене MMAB (12q24) - указанные формы являются чувствительными к терапии витамином B12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие патогенных вариантов в гене MCEE (2p13.3), при которой концентрация витамина B12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и патогенными вариантами гена CD320, который картирован на 19p13.2.

Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает три формы заболевания: cblF, обусловленная вариантами гена LMBRD, форма cblD - вариантами гена MMADHC, форма cblC - вариантами гена MMACHC.

Тип наследования ММА при всех генетических вариантах - аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении А3.1

Также выделяют состояния, связанные с диетарным дефицитом витамина B12, при которых также может наблюдаться повышение метилмалоновой кислоты в крови и моче, а также пропионилкарнитина в пятнах высушенной крови. При этом дефицит витамина B12 у матери может приводить к биохимическим нарушениям у новорожденных и быть причиной положительных результатов при проведении неонатального скрининга.