1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Существует несколько подходов к классификации ГФА. Выделяют ФАГ-зависимую и ФАГ-независимую формы ГФА. В зависимости от тяжести и максимальной концентрации ФА в крови до лечения после установки клинического диагноза или скрининга новорожденного выделяют легкую, умеренную или тяжелую формы ГФА (Приложение Г1).

ФАГ-зависимая ГФА (фенилкетонурия) обусловлена дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), преобразующего ФА в тирозин при участии кофактора/шаперона BH₄. Нарушение работы ФАГ происходит в результате мутаций в гене PAH, располагающемся в регионе 12q22-q24.2. Данная нозология является наиболее распространенной формой и встречается в 98% всех случаев ГФА [6, 7].

В зависимости от тяжести выделяют следующие формы:

Легкая форма ГФА требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики. Строгого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не назначают. Пациенты с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим наблюдением врача с контролем уровня ФА крови [3, 16, 42].

Умеренная форма ГФА подразумевает сохранение частичной активности фермента ФАГ, требует соблюдения гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к синтетическому аналогу тетрагидробиоптерина - Сапроптерину** с целью его назначения совместно с гипофенилаланиновой диетой [16, 28].

Тяжелая форма ГФА обусловлена минимальной активностью фермента ФАГ. Она требует соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты, а в некоторых случаях (после определения генотипа) проведения теста на чувствительность к Сапроптерину** (код по АТХ A16AX07) с целью выявления потенциальной чувствительности пациента к кофакторной терапии.

На основе данных молекулярно-генетических исследований была создана современная классификация ГФА, которая отражает этиопатогенез заболевания (Приложение А3.2) [6 - 13].

ФАГ-независимая ГФА включает несколько генетически гетерогенных форм (устаревшее название "атипичная ФКУ"):

1. BH₄-дефицитная ГФА (тип A) обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, сопровождается ферментативной недостаточностью PTPS в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11, в районе q22.3-23.3 [6, 7, 9, 34, 35].

2. BH₄-дефицитная ГФА (тип B) обусловлена недостаточностью гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (GTPCH), которая функционирует на начальных этапах синтеза BH₄, преобразуя гуанозин 5'-трифосфат в дигидронеоптеринтрифосфат. Фермент контролируется геном GCHI, локализованным на длинном плече хромосомы 14, в регионе 14q22.2 [6, 7, 9, 34, 35].

3. BH₄-дефицитная ГФА (тип C) обусловлена дефицитом дигидроптери-динредуктазы (DHPR), которая контролирует восстановление BH₄ из дигидробиоптерина, обеспечивая его реактивацию. Заболевание вызвано мутацией гена QDPR, который расположен на коротком плече хромосомы 4, в регионе 4p15.3 [6, 7, 9, 34, 35].

4. BH₄-дефицитная ГФА (тип D) обусловлена дефицитом (PCD), которая также участвует в восстановлении BH₄. Фермент кодируется геном PCBD, локализованном на длинном плече хромосомы 10, в районе 10q22.1 [6, 7, 9, 34, 35].

5. ДОФА-зависимая дистония, обусловлена дефицитом сепиаптеринредуктазы (SPR), условно входит в группу ГФА, так при этом заболевании обычно не наблюдается повышения уровня ФА в крови. Тем не менее, уровень ФА повышается в головном мозге пациента, что обуславливает развитие клинической картины, сходной с другими BH₄-дефицитными ГФА. Заболевание связано с недостаточностью фермента SPR, который принимает участие в заключительном этапе синтеза BH₄. Активность сепиаптеринредуктазы кодирует ген SPR, расположенный на длинном плече хромосомы 2, в регионе 2q13.2 [6 - 8].

6. Гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина обусловлена мутациями в гене DNAJC12, кодирующем белок JDP1. Белок JDP1 выполняет функцию схожую с BH₄ - является шапероном для ферментов, участвующих в метаболизме нейротрансмиттеров и фолдинге фермента ФАГ. Таким образом, дефект гена DNAJC12 приводит к развитию фенотипа схожего с BH₄-дефицитными ГФА [6 - 8].