5.2 Диспансерное наблюдение пациентов с классической фенилкетонурией

С целью предупреждения интеллектуальных, когнитивных, речевых, познавательных нарушений, гармоничного физического развития диспансерное наблюдение включает в себя следующие рекомендации:

Контроль за адекватностью лечения.

- Рекомендуется осуществлять взятие крови утром натощак (после ночного голодания) всем пациентам с целью определения контрольных значений ФА крови [25, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. В настоящее время установлено, что уровень ФА в крови снижается в течение дня, причем самый высокий уровень ФА в крови достигается рано утром после ночного голодания. Правила забора крови на фильтр в приложении А3.14.

- Рекомендуется придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л пациентам в возрасте с рождения до 12 лет с целью предупреждения нарушений нейропсихического развития и когнитивных расстройств [29, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: частые колебания и превышение целевых терапевтических значений ФА крови у детей в возрасте до 12 лет приводят впоследствии к нарушениям нейропсихического развития и когнитивным расстройствам [29, 16].

- Рекомендуется придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л пациентам в возрасте с 12 - 18 лет с целью предупреждения нарушений нейропсихического развития и когнитивных расстройств [29, 30, 75, 76, 90, 105, 127].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л взрослым пациентам с целью предупреждения нарушений нейропсихического развития и когнитивных расстройств [29, 30, 75, 76, 90, 105, 127].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: допускаются более высокие колебания ФА крови на диете, но не выше 600 мкмоль/л [29]. Было показано, что длительное повышение уровня ФА в крови у взрослых с ФАГ-зависимой ГФА отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние (лабильное настроение, депрессия), приводит к нарушению внимания и других нейрокогнитивных функций [30, 16, 52].

- Рекомендуется следовать гипофенилаланиновой диете и придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л женщинам с ГФА в периоды прегравидарной подготовки, I и II семестров беременности с целью профилактики синдрома материнской ФКУ [16, 106, 107, 128].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отсутствие диетических ограничений и контроля за содержанием ФА крови у женщин в прегравидарный период и во время беременности значительно повышают риск развития у плода "синдрома материнской ФКУ" [72 - 74].

- Рекомендуется поддерживать нижний целевой уровень ФА крови не менее 120 мкмоль/л всем пациентам с ГФА с целью профилактики дефицитных состояний и осложнений гипофенилаланиновой диеты [31].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: широко используемый нижний целевой уровень ФА в крови - 120 мкмоль/л получен на основании клинического опыта, описывающего неблагоприятные последствия на состояние здоровья пациента при длительно сохраняющихся очень низких концентрациях ФА в крови пациента [31]. В детском возрасте это повышенная заболеваемость, низкий нутритивный статус, энтеропатический акродерматит. У взрослых - недостаточность питания, психоэмоциональные расстройства, у женщин репродуктивного возраста - бесплодие, у беременных с ГФА - внутриутробная задержка развития плода, рождение ребенка с недостаточной массой тела к сроку гестации [25].

- Рекомендуется контролировать ФА крови не реже 1 раза в месяц всем пациентам с ГФА с максимальным значением уровня ФА на скрининге 360 мкмоль/л (6 мг/дл) в течение первого года жизни с целью своевременного выявления повышения ФА и назначения патогенетического лечения и/или уточнения формы ГФА и обязательного диспансерного наблюдения [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: низкие уровни ФА по ре-тесту требуют проведения дифференциальной диагностики и исключения BH4-дефицитных форм ГФА [33].

- Рекомендуется регулярный контроль уровня ФА у пациентов с BH4-дефицитными формами ГФА с целью поддержания его концентрации в пределах нормальных значений (до 120 мкмоль/л или 2мг/дл) или приближенных к ним [33, 70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при BH4-дефицитной ГФА контроль адекватности терапии также проводится по уровню ФА крови [33, 70].

- Рекомендуется исследование уровня фенилаланина в крови всем пациентам с ГФА на фоне диетотерапии с целью контроля и поддержания целевых терапевтических значений [16, 22, 66].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов фенилкетонурией в РФ, и были представлены в предыдущих клинических рекомендациях по фенилкетонурии. Проводить исследования необходимо со следующей частотой: в возрасте до 3-х месяцев - 1 раз в неделю (до получения результатов в пределах от 120 до 360 мкмоль/л и далее 1 раз в 10 дней); с 1 года до 6 лет - не реже 1 - 2 раза в месяц; с 7 лет и старше - не реже 1 раза в 3 месяца. В Европейских странах частота рекомендуемых исследований выше: до 1 года 1 раз в неделю, от 1 года до 12 лет 1 раз в 2 недели, старше 12 лет 1 раз в месяц, при подготовке к беременности 1 раз в неделю, при беременности 2 раза в неделю [16, 66].

- Рекомендуется контроль уровня ФА крови всем пациентам с ГФА с целью оценки эффективности терапии [36 - 41].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: необходимо придерживаться повозрастных рекомендаций по частоте контроля уровня ФА крови.

Комментарии: с появлением новых терапевтических возможностей медикаментозного лечения рекомендуется придерживаться уровня ФА в крови 120 - 360 мкмоль/л (2 - 6 мг/дл) для всех возрастов [36 - 42].

- Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови всем пациентам с ГФА с целью оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов не реже 1 раза в год [16, 44, 66, 119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). При применении ограничительной диеты возможно развитие алиментарной железодефицитной анемии, которая может иметь латентный характер. Исследование проводится не реже 1 раза в год [16, 45].

- Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с ГФА с целью выявления дисметаболической нефропатии [90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие кристаллурии. Исследование проводится не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется исследование уровня фосфора, кальция, креатинина в моче, определение белка, альбумина в моче пациентам с ГФА с целью выявления метаболической нефропатии [90, 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется в процессе комплексного определения концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии определять соотношения фенилаланина/тирозина пациентам с ГФА с целью своевременной диагностики и предупреждения явлений, вызванных дефицитом тирозина/избытком фенилаланина [101 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие дефицита незаменимых аминокислот, в частности, тирозина. Исследование проводится методом тандемной масс-спектрометрии, частота определяется индивидуально, в среднем, не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с ГФА с целью оценки состояния печени, почек и выявления отклонений важных биохимических показателей и их дальнейшей коррекции [44, 45, 46, 47, 49, 83, 121].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: не реже 1 раза в год; целесообразно определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня глюкозы, общего белка, общего билирубина, холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, креатинина, мочевины, кальция общего и ионизированного, натрия, калия, неорганического фосфора, железа, ферритина, 25-OH витамина Д в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, с целью оценки баланса важнейших нутриентов при диетотерапии, оценки кальциево-фосфорного обмена, оценки состояния почек, печени с периодичностью 1 раз в год при применении ограничительной диеты возможно развитие диспротеинемии, нарушения минерального обмена и дефицита эссенциальных микроэлементов. [44, 45, 46, 47, 49].

- Рекомендуется определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови всем пациентам с ГФА, находящимся на диетотерапии, с целью оценки его уровня и своевременной коррекции отклонений [135].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: необходимо контролировать уровень витаминов группы B с целью профилактики дефицитных состояний или гипервитаминозов. Частоту исследования определяет лечащий врач в зависимости от клинического статуса. Детям первого года жизни возможно контролировать показатели раз в 6 месяцев, далее - не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется проведение ультразвукового исследования почек пациентам с ГФА в связи с высокой вероятностью развития поражения почек с целью своевременной диагностики и терапии данных состояний [99, 109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: обычно в качестве скрининг-диагностики и динамического контроля проводится УЗИ почек пациентам с ГФА не реже 1 раза в год для выявления дисметаболических нефропатий, нефрокальциноза.

- Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) пациентам с ГФА с целью своевременного выявления изменений со стороны печени и поджелудочной железы [99].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: обычно в качестве скрининг-диагностики и динамического контроля проводится ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) не реже 1 раза в год пациентам с ГФА для выявления изменений со стороны печени и поджелудочной железы.

- Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам со всеми формами ГФА при наличии неврологической симптоматики с целью выявления эпилептической активности [91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при необходимости проводят так же электроэнцефалографию с видеомониторингом. ЭЭГ и ЭЭГ-мониторинг проводят по показаниям, при стабильном течении - 1 раз в год.

- Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга в процессе диспансерного наблюдения пациентам со всеми формами ГФА, при наличии у них неврологической симптоматики, для выявления прогрессирующих изменений белого вещества мозга [14, 45].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза. У 90% пациентов с ГФА наблюдается прогрессирующее поражение белого вещества мозга даже при отсутствии неврологических нарушений. С возрастом у нелеченых или ушедших с диеты пациентов изменения на МРТ более выражены. Считается, что высокий уровень ФА у нелеченых пациентов препятствует миелинизации нейронов мозга, в то время как в случае раннего лечения формирование миелина не нарушается. Повреждение миелиновой оболочки может происходить под влиянием повышения ФА на фоне расширения или отказа от диеты, а также в результате низкой комплаентности пациента [14].

- Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии (исследование минеральной плотности костной ткани) у пациентов старше 5 лет для диагностики остеопороза, выявления группы риска по остеопорозу и принятия профилактических мер [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: частота исследований - по показаниям, но не чаще 1 раза в год [48, 50].

- Рекомендуется проведение рентгенографии кисти детям со всеми формами ГФА, имеющим задержку физического развития и полового развития, для определения костного возраста и дополнительной оценки кальциево-фосфорного обмена [104].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4)

Комментарии: исследование проводится пациентам с 2 лет

- Рекомендуется проведение инструментальных обследований в соответствии с рекомендациями по атеросклерозу и ишемической болезни сердца в связи с более частым выявлением данной патологии у пациентов с ГФА для своевременной диагностики и старта/коррекции терапии [83, 99].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарий: проводится регистрация электрокардиограммы пациентам со всеми формами ГФА, в среднем, не реже 1 раза в год, при необходимости, по показаниям, эхокардиография.

- Рекомендуется регистрация электрокардиограммы и/или проведение эхокардиографии пациентам с нарушением обмена тетрагидробиоптерина, получающим препараты группы N04B дофаминергические средства с целью контроля побочных эффектов лечения [87].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарий: проводится, в среднем, не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врачом-генетиком первичный и повторный с целью оценки нутритивного и психоневрологического статуса пациентам с ГФА для своевременного выявления нарушений и при необходимости направления к соответствующему специалисту для наблюдения и коррекции лечения [16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: оптимальная частота наблюдения, согласно европейским рекомендациям:

- в возрасте до 1 года - не реже 1 раза в 2 месяца

- с 1 года до 12 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев

- с 12 до 18 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев

- старше 18 лет - не реже 1 раз в год

- при беременности - не реже 1 раза в триместр [16].

Согласно мнению рабочей группы российских экспертов, целесообразно проводить более частое наблюдение пациентов в возрасте до 1 года - не реже 1 раза в месяц, с 1 года - не реже 1 раза в 3 месяца, с 7 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев, старше 18 лет - не реже 1 раз в год, у беременных - не чаще 1 раза в месяц [16].

Данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с фенилкетонурией в РФ и аналогичным рекомендациям, разработанным в странах Евросоюза [16].

- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный (не реже 1 раза в 12 месяцев) пациентам с установленным диагнозом ГФА для дополнительной коррекции диетотерапии и оценки эффективности диеты [16, 21, 23, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: консультация врача-диетолога показана пациентам с целью оказания специализированной медицинской помощи. Патогенетическим методом лечения фенилкетонурии является диетотерапия. Частота посещения врача-диетолога - по показаниям

- Рекомендован диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта пациентам с ГФА не реже 1 раза в 6 месяцев для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика пациентам с установленным диагнозом ГФА с целью контроля эффективности диетотерапии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/детского кардиолога пациентам с ГФА не реже 1 раза в 12 месяцев для своевременного выявления и/или мониторинга кардиологических изменений [4, 5, 16, 45, 83].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с ГФА по показаниям для своевременного выявления и/или мониторинга неврологических изменений и определения тактики лечения [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога пациентам с ГФА осмотр не реже 1 раза в 3 года с целью выявления глазной патологии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с установленным диагнозом ГФА, при наличии показаний, для своевременного выявления и/или мониторинга гастроэнтерологической патологии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный и повторный (при необходимости) пациентам с установленным диагнозом ГФА, при наличии показаний, для оценки психиатрического статуса, коррекции выявленных психиатрических нарушений и определения дальнейшей тактики лечения [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный не реже 1 раза в год пациентам с ГФА, при наличии показаний, для оценки и коррекции психологического состояния и психолого-педагогического сопровождения семьи [30, 51, 52].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для оценки интеллекта и других видов психической деятельности пациентов с ГФА используют соответствующие программы и тесты. Во время переходного периода подросткам особенно необходима психологическая помощь по вопросам коммуникации в семье и обществе, профессиональной ориентации; для женщин с ГФА акцент следует делать акцент на вопросах, связанных с беременностью.

Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий - в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный, при необходимости, пациентам с ГФА с целью исключения нарушения слуха у ребенка с задержкой темпов психоречевого развития [88].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и повторный пациентам с ГФА с целью диагностики патологии кожных покровов и подбора рационального лечения при наличии показаний [78].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и повторный, при необходимости, пациентам с ГФА, при наличии показаний, с целью уточнения нарушения функции эндокринной системы [3, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован осмотр (консультация) врача-физиотерапевта пациентам с ГФА, при наличии показаний, с целью составления плана физиотерапевтических процедур [86].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога и диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика женщинам с ГФА во время беременности (с периодичностью, предусмотренной соответствующими документами, регламентирующими наблюдение за беременными) с целью коррекции терапии и контроля ФА крови [72 - 74].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется проводить профилактическую вакцинацию пациентам с ГФА, при отсутствии медицинских противопоказаний, с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций по графику [16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ГФА не является противопоказанием для профилактической вакцинации [140, 141] При наличии сопутствующих заболеваний разрешение на проведение прививок дается соответствующим специалистом. Данные рекомендации основаны, в том числе, на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с фенилкетонурией в РФ.