1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Недостаточность МАТ (НМАТ) - это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма изолейцина и утилизации кетоновых тел, что предрасполагает к возникновению эпизодов кетоацидоза [2]. Заболевание было впервые описано в 1971 году у 6-летнего мальчика с эпизодами метаболического ацидоза и повышенным содержанием -метилацетоацетата и -метил--гидроксибутирата в моче [3]. Характерные лабораторные данные включают выраженную кетонурию и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма изолейцина, таких как 2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), тиглилглицин и 2-метилацетоацетат [2]. Известны случаи НМАТ с острым кетоацидозом и "метаболическим инсультом" [1]. Выявление патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз НМАТ на молекулярно-генетическом уровне [4].

Метаболизм кетоновых тел начинается в гепатоцитах с бета-окисления жирных кислот и образованием ацетил-КоА и ацетоацетил-кофермента А (АА-КоА). МАТ - фермент митохондриальной матрицы - преобразовывает ацетил-КоА в АА-КоА и наоборот. Митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза (мГМГ-КоА-синтаза) катализирует реакцию образования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) из ацетил-КоА и АА-КоА. ГМГ-КоА под воздействием ГМГ-КоА-лиазы превращается в ацетоацетат (AcAc), который частично восстанавливается до 3-гидроксибутирата (3ГБ) за счет активности 3-гидроксибутиратдегидрогеназы (3ГБ-дегидрогеназы) (рис. 1). Кетоновые тела AcAc и 3ГБ в отсутствие глюкозы являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. Далее AcAc и 3ГБ переносятся во внепеченочные ткани через кровоток, где 3ГБ превращается обратно в AcAc. Сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT) превращает AcAc в AcAc-КоА, который затем снова расщепляется ферментом МАТ и образуется ацетил-КоА (рис. 1).

В катаболизме изолейцина фермент МАТ отвечает за превращение 2-метилацетоацетил-КоА (2МАА-КоА) в ацетил-КоА и пропионил-КоА. Реакции превращение тиглил-КоА в 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА (2М3ГБ-КоА) и превращение 2М3ГБ-КоА в 2МАА-КоА являются обратимыми. Последняя реакция катализируется 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназой. При НМАТ происходит накопление 2МАА-КоА, 2М3ГБ-КоА и тиглил-КоА (рис. 1).

Митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (Т1) компенсирует НМАТ в кетогенезе, поэтому НМАТ приводит в основном к кетозу.

Заболевание возникает в результате мутаций в гене ACAT1, кодирующем фермент МАТ. Ген картирован на длинном плече 11 хромосомы (11q22.3-23.1) и состоит из 12 экзонов, охватывающих приблизительно 27 кб. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями [5]. Так, к примеру, в китайской популяции преобладают патогенные варианты c.622C> T (p. R208*), c.1006-1G>C и c.1124A> G (p. N375S) [6], а в индийской - вариант c.578T> G (p.Met193Arg) [7]. Во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C> T (p.Arg208*) [8, 9].

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция НМАТ не установлена [10].