1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК) - аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся нарушением метаболизма лейцина и обусловленное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями генов MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB), кодирующих альфа- и бета-субъединицы митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК). Заболевание было впервые описано в 1970 году у девочки 4,5 месяцев, у которой отмечались нарушение вскармливания, мышечная гипотония, задержка моторного развития, мышечная атрофия и высокая концентрация 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонитлглицина в моче [3]. В дальнейшем было выявлено много случаев бессимптомного течения заболевания при наличии соответствующих биохимических и молекулярно-генетических изменений.

МКК принадлежит к семейству биотин-содержащих карбоксилаз. МКК состоит из двух гетеросубъединиц - альфа и бета ( и ), которые формируют додекамер весом 845 кДа [2]. Ген MCCC1 (MCCA), кодирующий биотин-содержащую альфа-субъединицу МКК, состоит из 19 экзонов и картирован на длинном плече 3 хромосомы (3q25-q27); ген MCCC2, кодирующий бета-субъединицу МКК, состоит из 17 экзонов и расположен на длинном плече 5 хромосомы (5q12-q13) [1]. Альфа-субъединица содержит домен биотинкарбоксилазы, домен белка-транспортера биотинкарбоксилазы, ковалентно связанный с биотином, и сайт связывания субстратов (бикарбоната и АТФ). Бета-субъединица содержит домен карбоксилтрансферазы и связывает 3-метилкротонил-КоА [2, 4 - 6]. При снижении активности МКК возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина - не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА (рис. 1). Активность мутантного фермента не стимулируется биотином, что отличает НМКК от множественной карбоксилазной недостаточности. В результате снижения активности МКК происходит накопление органических кислот в моче (3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонитлглицин) [2], а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин, соотношение 3-гидроксиизовалерилкарнитина к пропионилкарнитину и иногда 3-метилкротонилкарнитин) [7]. Оказывая токсическое воздействие на ткани, в первую очередь на центральную нервную систему и печень, у пациентов развиваются гипогликемия, гипераммониемия, недостаточность свободного карнитина, задержка развития, судороги [6].

Рисунок 1. Катаболизм L-лейцина. При снижении активности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК) возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина (красная черта), не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА. В результате повышается уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-гидроксиизовалерилкарнитина в моче. Известны дефициты всех ферментов, указанных курсивом.

Согласно данным ClinVar, в настоящее время известно по меньшей мере о 126 патогенных вариантах гена MCCC1 и 78 патогенных вариантах гена MCCC2, ассоциированных со снижением активности фермента и повышением концентрации метаболитов в крови и/или моче.

Заболевание генетически и фенотипически гетерогенно. В настоящее время не установлено корреляций между генотипом и клинической картиной НМКК [7], поскольку известные патогенные варианты не были связаны исключительно ни с легкой/бессимптомной формой, ни с более тяжелой формой НМКК [1, 4, 8, 9]. Различий в фенотипе между НМКК 1 типа, вызванной мутациями в гене MCCC1, и НМКК 2 типа, вызванной мутациями в гене MCCC2, также не установлено [10], а степень фенотипической тяжести варьирует среди пациентов [9]. Показано, что даже полное отсутствие активности фермента МКК далеко не всегда приводит к клиническим симптомам [1, 4]. Предполагается, что на фенотип НМКК влияют не только генотипы локусов MCCC1 и MCCC2, но и другие модифицирующие гены и факторы внешней среды [11 - 13].

Высокий уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты в биологических жидкостях объясняется гидратацией 3-метилкротонил-КоА до 3-гидроксиизовалерил-КоА под действием кротоназы с последующим гидролизом КоА эфиров, а высокая концентрация 3-метилкротонилглицина является следствием конъюгации 3-метилкротонил-КоА с глицином [14]. Увеличение концентрации ацил-КоА-тиоэфиров приводит не только к накоплению в биологических жидкостях ацил-Коа-производных и к метаболическому ацидозу, но также к их связыванию с карнитином и выведению из организма, так как ацилкарнитины (3-гидроксиизовалерилкарнитин) не реабсорбируются в почечных канальцах. Снижение уровней свободного карнитина ухудшает транспорт жирных кислот через митохондриальную мембрану и генерацию энергии для метаболических процессов [15]. Голодание, инфекции, а также иммунизация стимулируют процессы катаболизма, способствуют увеличению концентрации аминокислот, в том числе лейцина, и усугублению тяжести процессов по цепи молекулярного патогенеза.