3.1. Патогенетическое лечение

- Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Фабри) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [44, 46, 48, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: назначение и корректировку патогенетического лечения осуществляет врач.

- Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратами A16AB04 агалсидазой бета** (с 8 лет) или A16AB03 агалсидазой альфа** (с 7 лет) пациентам с установленным диагнозом болезнь Фабри (всем пациентам мужского пола после верификации диагноза лабораторными методами с целью достижения наибольшей эффективности терапии; лицам женского пола с болезнью Фабри, имеющим признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, приводящих к снижению качества жизни: кризы Фабри и/или резистентная к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая нейропатическая боль в кистях и стопах и/или персистирующая протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации < 80 мл/мин/1,73 м2 и/или поражение сердца и/или нарушения мозгового кровообращения и/или ишемические изменения головного мозга, выявленные при магнитно-резонансной томографии головного мозга) с целью замедления прогрессирования заболевания, снижения массы сердца и уменьшения накопления лизо-Гб3 в почках, и улучшения качества жизни [44, 46, 48, 69, 77].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: назначение и корректировку ФЗТ осуществляет врач. Во время первого введения препарата ферментной заместительной терапии целесообразен прием (осмотр, консультация) врача-анестезиолога-реаниматолога первичный. Критерии назначения ФЗТ приведены в приложении А3.3. В Российской Федерации зарегистрировано 2 препарата для ФЗТ БФ: -галактозидаза: Агалсидаза альфа** и Агалсидаза бета**. Данные лекарственные средства были зарегистрированы в мире на основании результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность нейропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек, задерживала развитие почечной и сердечно-сосудистой недостаточности по сравнению с плацебо. По данным систематизированного обзора литературы, эффективность заместительной терапии изучалась по крайней мере в 48 проспективных исследованиях (контролируемых или наблюдательных). В 22 из них применяли Агалсидазу альфа**, в 22 - Агалсидазу бета**, а в 4 исследованиях были обобщены результаты применения обоих препаратов [19 - 22]. В целом, результаты этих исследований подтвердили благоприятный эффект ФЗТ на функцию сердца и почек, нейропатическую боль и качество жизни пациентов, улучшение слуха и вестибулярной функции.

В настоящее время исследований, в которых в ходе прямых сравнений были бы получены убедительные доказательства преимущества (или отсутствия таковых) применения одного из ферментов, нет [50]. Агалсидазу альфа** (разрешена согласно Инструкции с 7 лет) вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг один раз в две недели, Агалсидазу бета** (разрешена согласно Инструкции с 8 лет) - внутривенно в дозе 1,0 мг/кг один раз в две недели (при наличии клинической симптоматики ФЗТ препаратами #Агалсидаза альфа** и #Агалсидаза бета** проводится детям любого возраста (с 2,5 лет для #Агалсидазы альфа** [106] и с 2 лет для #Агалсидазы бета** [107, 108] - расчетные дозировки те же. Подробно приготовление растворов для введения описано в инструкции к препаратам. Первые введения препаратов должны проводиться в условиях стационара. Оба препарата не содержат консервантов и подлежат немедленному введению после приготовления раствора для инфузии.

Нет оснований для смены терапии в случае, если пациент длительное время стабилизирован на препарате, отмечается положительный эффект от проводимой терапии, а профиль безопасности остается комфортным. Смена терапии у стабилизированного пациента с хроническим прогрессирующим заболеванием может представлять риски для его здоровья. В случае непереносимости (развитии серьезных нежелательных побочных реакций), возможен переход с одного препарата на другой.

Переключение с одного препарата на другой возможно только в случае возникновения неконтролируемых серьезных нежелательных явлений (НЯ), повторяющихся несмотря на адекватную премедикацию перед инфузией. Решение о переводе должно приниматься только по заключению врачебного консилиума Федерального центра. Пациент или его законные представители должны быть проинформированы о причине замены препарата и дальнейшей тактике ведения. Необходимо наблюдение за пациентом в случае смены терапии для оценки эффективности и безопасности лечения.

Введение ФЗТ может проводиться в условиях круглосуточного стационара (в случае наличия инфузионных реакций, осложненного течения болезни), в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов БФ. Все пациенты с БФ должны проходить контрольные обследования (мониторинг) с целью оценки эффективности лечения.

Побочные эффекты. Переносимость ФЗТ обычно хорошая. Основными нежелательными эффектами могут быть реакции на введение препарата (озноб, лихорадка, тошнота, тахикардия, зуд, миалгия, боли в конечностях, головная боль, боль в груди), в основном легкие или умеренно выраженные.

В случае развития тяжелых реакций повышенной чувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию и начать терапию с соблюдением современных стандартов оказания неотложной медицинской помощи.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с ФЗТ, были постинфузионные реакции. Большинство из них были легкими или умеренными, не являлись причиной прекращения терапии и исчезали при последующих введениях. Чтобы свести к минимуму их тяжесть, можно уменьшить скорость введения ФЗТ и провести премедикацию антигистаминными средствами системного действия, нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами и/или кортикостероидами системного действия. ФЗТ нельзя использовать одновременно с хлорохином, амиодароном**, бензохиноном или гентамицином**, поскольку эти вещества потенциально ингибируют активность внутриклеточной -GAL A.

- Не рекомендуется пациентам с болезнью Фабри проведение ФЗТ в следующих случаях: присутствие другого опасного для жизни заболевания, при котором прогноз вряд ли будет улучшен с помощью ФЗТ; наличие серьезных осложнений болезни (например, тяжелый инсульт, реанимационные пациенты) с целью предупреждения развития тяжелых нежелательных реакций и предотвращения ухудшения состояния пациентов [48].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: критерии отмены ФЗТ приведены в приложение А3.4. Эксперты считают, что отменять лечение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 с коррекцией по возрасту (> 40 лет: -1 мл/мин/1,73 м2/год)) не следует. Аналогично, не следует отменять лечение у пациентов на диализе, даже если они не подходят для трансплантации почки, и у пациентов со снижением когнитивных функций любой этиологии. Начало и продолжение ФЗТ у таких пациентов должно рассматриваться в индивидуальном порядке.

При беременности - имеются сообщения об отсутствии нежелательных явлений в отношении женщины и внутриутробного ребенка, однако большого опыта к настоящему времени не накоплено [109, 110].