1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Дефицит 3-ГМКоАЛ (3-ГМКоАЛД) - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма лейцина и утилизации кетоновых тел. Характерные лабораторные данные включают накопление в тканях и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма лейцина, таких как 3-гидрокси-3-метилглутаровая, 3-метилглутаровая, 3-гидроксиизовалериановая и 3-метилглутаконовая кислоты. В моче также повышается концентрация дикарбоновых кислот, таких как адипиновая, субериновая и себациновая кислоты, в особенности в период метаболической декомпенсации (криза) [2, 3].

Заболевание обусловлено нарушением функционирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛ), который расположен в матриксе митохондрий и в пероксисомах в печени, головном мозге, мышцах, лейкоцитах и фибробластах. Известно, что 3-ГМКоАЛ функционирует в двух метаболических путях (рис. 1). В печени 3-ГМКоАЛ вместе с другим ферментом - 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазой - участвует в образовании кетоновых тел из жирных кислот [4]. Кетоновые тела, такие как ацетоацетат и бета-гидроксибутират, являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для головного мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. В других тканях 3-ГМКоАЛ катализирует последнюю реакцию в катаболизме лейцина - расщепление 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА [1, 4]. Таким образом, по патогенезу 3-ГМКоАЛД можно отнести сразу к двум группам болезней обмена веществ: наследственные нарушения кетогенеза и органические ацидурии.

Рисунок 1. Биохимические пути с участием фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛ) в метаболизме лейцина и кетоновых тел.

Заболевание возникает в результате гомозиготных и компаунд-гетерозиготных мутаций гена HMGCL, картированном на длинном плече 1 хромосомы (1q36.11) [5]. Согласно данным ClinVar, на сегодняшний день известно по меньшей мере о 79 патогенных и вероятно патогенных вариантах гена HMGCL, приводящих к нарушению функции фермента 3-ГМКоАЛ: нонсенс-варианты (20/79; 25,3%), варианты со сдвигом рамки считывания (20/79; 25,3%), варианты, затрагивающие сайты сплайсинга (12/79; 15,2%), и миссенс-варианты (6/79; 7,6%). Известно, что все описанные миссенс-замены вызывают потерю активности фермента более чем на 95% [6].

Высокая заболеваемость 3-ГМКоАЛД отмечается в Саудовской Аравии, где наиболее распространенным вариантом является вариант c. 122G > A, (p. Arg41Gln) [7]. 3-ГМКоАЛД также входит в число самых распространенных органических ацидурий, выявляемых у населения Бразилии и Португалии [8, 9]. Другими распространенными вариантами в мире являются нонсенс-замена c. 109G > T (p. Glu37Ter, p. E37X), впервые описанная в Португалии, и делеция c. 504_505delCT (p. S169LfsX8) [10, 11]. Согласно литературным данным, варианты c. 122G > A и c. 109G > A ответственны за 87% и 94% случаев 3-ГМКоАЛД, соответственно, в таких странах как Саудовская Аравия, Португалия и Испания [12]. Количество людей с подтвержденными вариантами в гене HMGCL оценивается примерно в 200 человек во всем мире [13].

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция 3-ГМКоАЛД не установлена [14].

Патофизиология заболевания изучена лишь частично. Пациенты с 3-ГМКоАЛД страдают, с одной стороны, недостатком кетоновых тел, как альтернативного источника энергии, а с другой стороны, накоплением токсических метаболитов катаболизма лейцина - 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-гидроксиизовалериановой и 3-метилглутаконовой кислот. Все эти соединения провоцируют приступы метаболического кетоацидоза и вызывают токсическое воздействие на ткани. Выведение этих метаболитов осуществляется с мочой в виде конъюгатов с карнитином, что обуславливает вторичный дефицит карнитина [15], который может привести к гипогликемии, гепатомегалии, кардиомиопатии и гипераммониемии [16]. Введение L-карнитина пациентам с 3-ГМКоАЛД может предотвращать вторичный дефицит карнитина [17], а также снижать уровень окислительного повреждения ДНК и липидов, вызванных накоплением 3-гидрокси-3-метилглутаровой и 3-метилглутаровой кислот [18]. Голодание, инфекции, а также иммунизация стимулируют процессы катаболизма, сопровождаясь увеличением концентрации свободных аминокислот, в том числе лейцина, и усугубляя всю цепь процессов молекулярного патогенеза.