Последующая терапия, подкрепленная надежными клиническими данными

1. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (АТХ группа Другие гемостатические средства системного действия). Препараты из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов стимулируют специфические ТПО-рецепторы, что приводит к ингибированию апоптоза клеток-предшественников, усилению тромбоцитопоэза в костном мозге и повышению количества циркулирующих в крови тромбоцитов. Важной отличительной особенностью агонистов тромбопоэтиновых рецепторов является отсутствие иммуносупрессивного действия, присущего всем остальным препаратам, применяющимся в лечении ИТП. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются терапией выбора для 2-ой и последующих линий терапии пациентов с тяжелыми формами ИТП, при недостаточном ответе на ВВИГ** и ГКС и другие виды терапии. В настоящее время оба препарата из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов - Ромиплостим** и Элтромбопаг** широко изучены, прошли рандомизированные клинические исследования 1 - 3 фазы с плацебо-контролируемыми группами пациентов различных возрастов и зарегистрированы для клинического применения у пациентов младше 18 лет при недостаточном ответе на ВВИГ**, ГКС и другие предшествующие виды терапии, включая спленэктомию. Ромиплостим** применяется у детей в возрасте 1-го года и старше при длительности заболевания более 12 месяцев; Элтромбопаг** - в возрасте 3-х лет и старше при длительности заболевания более 6 месяцев.

A. Ромиплостим** - пептидный агонист тромбопоэтиновых рецепторов. У детей ромиплостим** применяют в дозе 1 - 10 мкг/кг в виде еженедельных подкожных инъекций, начальная доза может быть увеличена до 3 мкг/кг/неделю без риска развития тромбозов. Индивидуальная доза коррегируется в зависимости от количества тромбоцитов. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований безопасности и эффективности ромиплостима** у пациентов с ИТП младше 18 лет, продемонстрировано, что его применение позволяет достигать частоты общего тромбоцитарного ответа от 71 до 88% и длительного тромбоцитарного ответа в 52%. У пациентов, получавших ромиплостим**, отмечено постепенное снижение тяжести и частоты кровотечений, а также необходимости назначения сопутствующей и неотложной терапии, по сравнению с контрольной группой. Медиана времени до достижения ответа на ромиплостим** варьирует от 2 до 9 недель. Средняя доза ромиплостима**, необходимая для достижения ответа, у детей составила 9 мкг/кг (3 - 10 мкг/кг) и поддерживающая - 4,8 мкг/кг. Для детей характерны большие тромбоцитарные флюктуации от недели к неделе на постоянной дозе ромиплостима**, что предположительно связанно с частыми инфекциями и требует дополнительного контроля количества тромбоцитов между введениями препарата. Общий профиль нежелательных явлений ромиплостима** у детей расценен как приемлемый. Наиболее частями нежелательными явлениями являлись головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и носовые кровотечения. У единичных пациентов могут образовываться нейтрализующие антитела к ромиплостиму**.

B. Элтромбопаг** - таблетированный непептидный агонист тромбопоэтиновых рецепторов - назначают в стартовой дозе 25 - 50 мг per os ежедневно в зависимости от возраста и коррегируют до максимальной дозы 75 мг в сутки. По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования безопасности и эффективности элтромбопага** у пациентов с ИТП до 18 лет, за период 24-недельного наблюдения 80% пациентов, получавших элтромбопаг**, достигли количества тромбоцитов 50 x 10⁹/л и более, в сравнении с 14% в контрольной группе, при этом длительного тромбоцитарного ответа достигли 40% пациентов, получавших элтромбопаг**. Частота ответов была сходная в разных возрастных группах. Большинство пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию ИТП, перестали в ней нуждаться. Частота всех кровотечений за период наблюдения снизилась с 71% до 24%, а частота клинически значимых кровотечений - с 25% до 6% к 24 неделе терапии. Количество пациентов, получавших элтромбопаг** и нуждавшихся в неотложной терапии было меньше, чем в контрольной группе. Медиана времени до достижения ответа при применении элтромбопага** составила 20 дней. Средняя суточная доза элтромбопага**, необходимая для поддержания ответа - 71 мг. Частота развития серьезных нежелательных явлений за период наблюдения среди пациентов, получавших элтромбопаг**, составила 8%. Повышение печеночных трансаминаз, расценивалось как нежелательное явление, связанное с приемом препарата, однако данное явление разрешалось после снижения дозы или временной приостановки терапии элтромбопагом**. Общий профиль нежелательных явлений расценен как приемлемый.

В целом агонисты тромбопоэтиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами до 18 лет. Необходимость применения дополнительной терапии совместно с агонистами тромбопоэтиновых рецепторов варьирует от 9 до 47%. Частота достижения общего тромбоцитарного ответа составляет 60 - 71%, а длительного - около 50%. При продолжительном применении терапевтический эффект агонистов тромбопоэтиновых рецепторов может сохраняться более 4-х лет. После прекращения терапии у большинства пациентов количество тромбоцитов уменьшается до исходного значения и ниже в течение 2 - 3 недель, что может требовать возобновления терапии и/или назначения дополнительной терапии. В некоторых случаях достигается стойкая ремиссия, и лечение может быть успешно прекращено. Отмечено, что у многих пациентов при терапии ромиплостимом** и элтромбопагом** не удается избежать эпизодов тромбоцитоза (тромбоциты выше 400 x 10⁹/л), но тромботических осложнений при этом не отмечено. При применении аТПОр может транзиторно усиливаться образование ретикулина или фиброза костного мозга, однако риск клинически значимых изменений незначителен. Риск развития тромботических осложнений у детей очень мал. В клинической практике агонисты тромбопоэтиновых рецепторов назначают пациентам с тяжелыми формами ИТП для обеспечения "безопасного" количества тромбоцитов, предохраняющего от развития угрожающих жизни кровотечений. Режим дозирования подбирается индивидуально (см. таблицы А3.1, А3.2). Однозначные рекомендации по длительности терапии агонистами ТПО-рецепторов в настоящее время отсутствуют. При достижении полного длительного (6 - 12 месяцев) тромбоцитарного ответа возможно медленное постепенное снижение дозы препаратов. В случае отсутствия ответа или при его утрате на один агонист тромбопоэтиновых рецепторов целесообразна замена на другой.

Таблица А3.1. Ориентировочная схема подбора дозы ромиплостима** у пациентов с ИТП.

Таблица А3.2. Ориентировочная схема подбора дозы элтромбопага** у пациентов с ИТП.

2. #Ритуксимаб**. Механизм действия #ритуксимаба** направлен на длительную деплецию пула зрелых B-лимфоцитов, в том числе продуцирующих аутореактивные АТ. У детей с хИТП #ритуксимаб** позволяет достигать ответа в 40 - 60%, при этом у 30 - 60% ответивших достигается долгосрочная ремиссия (3 - 5 лет), не требующая поддержания. Пациенты, достигшие быстрого полного ответа, имеют наилучшие шансы на сохранение ремиссии в течение длительного срока. Разовая доза #ритуксимаба** составляет 375 мг/м², частота введений - 1 раз в неделю, длительность курса - 4 введения. В литературе имеются сообщения о возможности применения альтернативных режимов дозирования: снижении дозы еженедельной дозы до 100 мг/м², что связано с уменьшением общего плацдарма B-лимфоцитов в результате предыдущих этапов лечения, или двукратное назначение 750 мг/м² с интервалом в 2 недели и совместное применение с ГКС. Интервал до достижения ответа составляет от одной до нескольких недель. В целом переносимость #ритуксимаба** детьми хорошая, могут отмечаются инфузионные реакции и снижение уровня иммуноглобулинов класса G, требующее заместительной терапии. Кроме того, необходимо учитывать, что после лечения #ритуксимабом** возможна активация хронической вирусной инфекции и снижение выработки поствакцинальных антител на протяжении 6 месяцев. Возможность лечения #ритуксимабом** чаще рассматривается у пациентов подросткового возраста при тяжелом течении заболевания, особенно имеющим сопутствующие аутоиммунные маркеры, или при неудачном лечении аТПОр. Несмотря на имеющийся опыт применения #ритуксимаба** при ИТП, по настоящее время #ритуксимаб** официально не зарегистрирован для лечения ИТП.

3. Спленэктомия. Оперативным методом лечения пациентов с ИТП, у которых не получено ответа или развился рецидив после медикаментозной терапии, является спленэктомия. Эффект спленэктомии связан с удалением органа, где преимущественно происходит разрушение тромбоцитов, и со снижением синтеза антитромбоцитарных АТ долгоживущими плазматическими клетками. У детей решение о проведении спленэктомии всегда принимается индивидуально. К показаниям для спленэктомии можно отнести: тяжелую хроническую ИТП, протекающую без ремиссий с кровотечениями, существенно ухудшающими качество жизни; кровотечения, угрожающие жизни, и ИТП, требующую для поддержания безопасного количества тромбоцитов повторного токсичного лечения, а также отсутствие эффекта или развитие нежелательных явлений от консервативной терапии несколькими видами медикаментозной терапии. Принимая во внимание тенденцию к спонтанному разрешению впервые выявленной и персистирующей ИТП у детей, спленэктомия не рекомендуется ранее 12 - 24 месяцев от установления диагноза, за исключением крайних обстоятельств. Особенно это касается детей младше 6 лет, у которых спленэктомия сопряжена со значительно повышенным риском тяжелых инфекций, вызванных пневмококком и H. Influenzae.

Спленэктомия может приводить к долгосрочной ремиссии без поддерживающей терапии. При хронической ИТП как у взрослых, так и у детей эффективность спленэктомии составляет 80 - 88%. Согласно анализу результатов нескольких исследований спленэктомии у 589 детей, полной ремиссии удалось достичь у 74% из них, по результатам более поздних исследований частота ответа ниже, до 59%. Эффективность как открытой так и лапароскопической спленэктомии одинакова. Время наступления ответа после спленэктомии может составлять от 1 до 24 дней. У 2/3 ответивших ремиссия сохраняется в течение минимум пяти лет. Частота осложнений спленэктомии колеблется в широких пределах и выше у взрослых пациентов, после лапаротомии - 12,9% пациентов, после лапароскопии - у 9,6%; летальность составляет соответственно 1,0% и 0,2%. В целом, лапароскопическая спленэктомия характеризуется меньшей частотой постоперационных осложнений, сокращением срока госпитализации, более низкой интраоперационной кровопотерей и более быстрой реабилитацией пациентов. Развитие таких осложнений как кровотечение, инфекция и тромбоз требует дополнительных хирургических и терапевтических вмешательств, а также повторных продолжительных госпитализаций. Для профилактики тромботических осложнений всем пациенты в послеоперационный период выполняется контрольное УЗИ воротной вены с целью оценки кровотока и диагностики тромбоза и применяется профилактическое лечение антикоагулянтами (при числе тромбоцитов выше 30 - 50 x 10⁹/л). Кроме того, на протяжении всей жизни у пациентов, перенесших спленэктомию, сохраняется угроза развития неконтролируемой инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Для профилактики инфекционных осложнений необходимы предварительная вакцинация, которую рекомендуется закончить минимум за 2 недели до оперативного вмешательства, а также постоянная ревакцинация и профилактический прием антибактериальной терапии по крайней мере первые 2 - 5 лет после спленэктомии.

Последующая терапия, подкрепленная менее надежными клиническими данными.

- Иммунодепрессанты: #Микофенолата мофетил** 20 - 30 мг/кг/сутки (max 1000 мг x 2 р/сутки), с частотой ответа до 56% и частотой рецидивов до 29% при длительном приеме при впервые выявленной, затяжной и хронической ИТП с нечастыми нежелательными явлениями в виде головной боли, боли в спине, метеоризма, анорексии, тошноты; Азатиоприн** 1 - 2 мг/кг (максимум 150 мг/сутки); #Циклоспорин А** 5 мг/кг/сутки

- Алкилирующие средства: #циклофосфамид** 0,3 - 1 г/м² в/в; 1 - 3 дозы каждые 2 - 4 недель или 1 - 2 мг/кг/сут per os)

- Противоопухолевые препараты: винкаалкалоиды винкристин** 1,5 мг/м² 1 раз/нед, винбластин** 6 мг/м² 1 раз/нед)

- Гормоны (#даназол** 10 - 20 мг/кг/сутки (200 мг x 2 - 4 раза)

- Комбинированная терапии индивидуальных случаях, при сохранении критериев тяжелой хронической ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии