3.3. Терапия пациентов с хронической ИТП

Тяжелая хроническая ИТП (хИТП) - достаточно редкое явление у детей. На основании инициальных клинически данных и лабораторного обследования спрогнозировать течение заболевания невозможно. Вид проводимого лечения в начале заболевания не влияет на вероятность хронизации ИТП. Важнейшим принципом лечения пациентов с хИТП является его максимальная индивидуализация. У части детей с хИТП геморрагический синдром может быть незначительным или легким, и в таких случаях медикаментозное лечение не требуется, за исключением терапии "по требованию", когда необходимость повышения количества тромбоцитов диктуется особенной клинической ситуацией или психосоциальными показаниями. Видами терапии "по требованию" также как при персистирующей ИТП являются ВВИГ** или короткие курсы ГКС. У некоторых детей состояние может постепенно стабилизироваться даже при длительности заболевания более 12 месяцев. Для пациентов с тяжелой ИТП, у которых сохраняются частые и/или тяжелые эпизоды кровоточивости или длительно персистируют факторы риска, значительно нарушающие качество жизни, рекомендуется подбор оптимального варианта терапии из имеющихся. В настоящее время в качестве предпочтительного варианта лечения, способствующего снижению частоты и тяжести кровоточивости, поддержанию количества тромбоцитов на "безопасном" уровне, снижающего риск развития угрожающих жизни кровотечений и улучшающего качество жизни, следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. В случаях недостижения ответа или при его утрате на один агонист тромбопоэтиновых рецепторов, следует рассмотреть возможность замены на другой, а также применение #ритуксимаба** или выполнение спленэктомии. Описание основных видов последующей терапии см. в приложении А3.

- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с хронической ИТП с незначительным и легким геморрагическим синдромом (1 - 2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и объем других лабораторных исследований, кроме общего (клинического) анализа крови, зависит от клинической ситуации и индивидуальных особенностей течения заболевания у пациента; пациенты с отягощенным геморрагическим анамнезом должны иметь возможность круглосуточного обращения за медицинской помощью "по требованию".

- Рекомендуется медикаментозное лечение детей с хронической ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом и/или имевшие в анамнезе геморрагические проявления 3 - 4 степени более подвержены риску развития повторных тяжелых кровотечений.

- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с хронической ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: все дети с тяжелым геморрагическим синдромом должны быть госпитализированы для неотложной терапии (см. раздел Неотложная терапия).

- Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для временного повышения числа тромбоцитов у пациентов с тяжелой хронической ИТП [11 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с хронической ИТП применяются дозы и режимы введения ВВИГ** и ГКС аналогичные со схемами рекомендованными для впервые диагностированной ИТП или неотложной терапии. При неэффективности ГКС не следует применять их длительно. Лишь в некоторых индивидуальных ситуациях может быть обосновано длительное применение ГКС в низких дозах.

- Рекомендуется регулярные повторные дифференциально-диагностические обследования пациентам с хронической ИТП [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при отсутствии улучшения состояния, сохранении потребности в продолжении лечения и/или выявлении новых клинико-лабораторных признаков с целью исключения альтернативных причин тромбоцитопении необходимо регулярно повторять дифференциально-диагностические исследования, основываясь на актуальной клинической ситуации.

- Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии при тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 14 - 18, 40 - 44]:

- Ромиплостим** 1 - 10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии титруются индивидуально),

- Элтромбопаг** 25 - 75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии титруются индивидуально).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при тяжелой хИТП, протекающей с рецидивирующими клинически значимыми кровотечениями (3 - 4 степени) и/или экстремально низким количеством тромбоцитов (ниже 10 - 20 x 10⁹/л), сопряженным с высоким риском развития угрожающей жизни кровоточивости, в случаях отсутствия или потери ответа на инициальную или другую предшествующую терапию, в том числе ранее проведенную спленэктомию, при значительном нарушении качества жизни и сохранении потребности в продолжении терапии следует использовать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**); при необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяются в комбинации с другими препаратами.

- Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов на другой в случаях тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 14 - 18, 40 - 44].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: для детей с тяжелым течением заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии первым агонистом тромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме.

- Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой хронической ИТП [12 - 18, 45]:

- #Ритуксимаб** 375 мг/м² x 4 еженедельных внутривенных введения

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: терапия проводится при тяжелой ИТП, пациентам, имеющим сопутствующие аутоиммунные маркеры, при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов.

- Рекомендуется выполнение спленэктомии при тяжелой хронической ИТП [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Спленэктомия редко показана детям с ИТП, возможность ее применения следует рассматривать у детей с клинически значимыми рецидивирующими кровотечениях и значительным нарушением качества жизни при отсутствии эффекта от всех доступных вариантов медикаментозной терапии. Проведение спленэктомии следует по возможности избегать до 5 - 6-летнего возраста. Перед выполнением спленэктомии необходимо повторно подтвердить диагноз ИТП путем исключения других возможных диагнозов, таких как наследственная тромбоцитопения, костно-мозговая недостаточность, лекарственно-индуцированная тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, МДС и другие. Перед операцией следует повысить количество тромбоцитов до гемостатического уровня (более 50 x 10⁹/л), для этого используют ВВИГ**, высокие дозы ГКС, при высоком риске кровотечений или при резистентности к ВВИГ** и ГКС может применяться переливание тромбоконцентрата. Необходимо принимать во внимание пожизненный риск развития постспленэктомического сепсиса, тромбозов и злокачественных новообразований. Пациентам с рецидивом после первичного ответа на спленэктомию целесообразно провести поиск добавочной селезенки. Удаление добавочной селезенки является вариантом лечения пациентов с резистентной ИТП.

- Рекомендуется проведение профилактической вакцинации против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae перед спленэктомией [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: кроме вакцин, включенных в национальный календарь прививок, перед проведением спленэктомии детям рекомендуется провести вакцинацию против инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae type B. При плановой спленэктомии оптимальный срок вакцинации составляет 10 - 12 недель до оперативного лечения (минимум за 2 недели). При экстренной спленэктомии или в других случаях, когда вакцинация не выполнена до спленэктомии, проведение вакцинации возможно не ранее, чем через 2 недели после спленэктомии. Минимальный набор вакцин для детей старше 6 лет: 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (МНН - Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная**, Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций), 23-валентная пневмококковая полисахаридная вакцина (МНН - вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) (первоначально назначают конъюгированную вакцину с дальнейшим использованием полисахаридной вакцины, интервал между введением этих двух вакцин не менее 8 недель), вакцина гемофильная тип B конъюгированная** (нет МНН, Акт-ХИБ, Хиберикс) и вакцина для профилактики менингококковых инфекций типа ACWY (МНН - Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридная, конъюгированная**). Повторное введение вакцин (ревакцинация) после спленэктомии целесообразно против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis.

- Рекомендуется проведение профилактической антикоагулянтной терапии после лапароскопической спленэктомии [13 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: с целью профилактики постспленэктомических тромбозов применяется низкомолекулярный гепарин натрия**.

- Рекомендуется использование иммунодепрессантов (азатиоприн** 1 - 2 мг/кг (максимум 150 мг/сутки), #микофенолата мофетил** 20 - 30 мг/кг/сутки (max 1000 мг x 2 р/сутки), #циклоспорин A** 5 мг/кг/сутки), алкилирующих средств (#циклофосфамид** 0,3 - 1 г/м² в/в; 1 - 3 дозы каждые 2 - 4 недель или 1 - 2 мг/кг/сут per os), противоопухолевых препаратов (винкаалкалоиды: Винкристин** 1,5 мг/м² 1 раз/нед, Винбластин** 6 мг/м² 1 раз/нед), гормонов (#даназол** 10 - 20 мг/кг/сутки (200 мг x 2 - 4 раза)) и комбинированной терапии в особенных индивидуальных случаях, при сохранении критериев тяжелой хронической ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии [1, 13 - 18, 46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в некоторых случаях в терапии ИТП применяют лекарственные средства, не прошедшие контролируемые клинические исследования и имеющие ограниченные данные об их эффективности и безопасности. В настоящее время эти средства рассматриваются в качестве последующих вариантов терапии ИТП все реже, в случаях сохранения рецидивирующих, клинически значимых кровотечений, или длительно сохраняющегося высокого риска развития угрожающей жизни кровоточивости, при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, препаратами, прошедшими клинические исследования, или их недоступности. Перед началом терапии рекомендуется повторно оценить правильность установленного диагноза, провести исследование костного мозга, оценить потребность в терапии на основании выраженности геморрагического синдрома и риска развития тяжелого кровотечения, оценить адекватность доз предшествующей терапии, а также риск и пользу применения данных видов терапии. У пациентов, которым ранее была выполнена спленэктомия, следует исключить наличие добавочной селезенки.

- Не рекомендуется выполнение парциальной эмболизации селезеночной артерии и плазмафереза [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проведение плазмафереза для терапии ИТП у детей в целом не рекомендуется, однако может применяться в индивидуальных тяжелых клинических ситуациях (резистентность к терапии ГКС и ВВИГ** и угрожающий геморрагический синдром) как при впервые выявленной, так и при хронической/персистирующей ИТП.