1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина определяется этиопатогенетической формой ожирения. Самая многочисленная группа, на долю которой приходится до 98 - 99% всех случаев ожирения - простое (конституционально-экзогенное, идиопатическое) ожирение. Дебют заболевания чаще всего в возрасте после 5 лет, или в периоде полового созревания. Как правило, ожирение прогрессирует постепенно, на фоне хороших (часто ускоренных) темпов роста. Наличие стрий, фолликулярного кератоза, полифагии, черного акантоза, артериальной гипертензии и др. не всегда коррелирует со степенью ожирения. Характерно наличие избыточной массы тела и ожирения у родственников (родители, бабушки, дедушки).

Гипоталамическое ожирение в большинстве случаев отличается быстропрогрессирующим характером, развивается после оперативного вмешательства (лучевой терапии), реже предшествует периоду постановки диагноза. В случае краниофарингиомы для большинства пациентов характерно замедление темпов роста; для глиом - симптомы преждевременного полового развития; неврологические жалобы (головные боли, нарушение зрения) зависят от локализации и прогрессии опухоли. У детей с гипоталамическим ожирением часто отмечаются нарушения ритма сна и бодрствования, и поведенческие нарушения.

Следует особо отметить, что встречающийся в русскоязычной литературе и практике "гипоталамический синдром пубертатного периода" является не гипоталамическим ожирением, а простым конституционально-экзогенным ожирением с коморбидными состояниями.

При моногенных формах ожирение дебютирует в первые месяцы и годы жизни, для большинства синдромальных форм характерна задержка психомоторного развития.

- Скрининг на наличие моногенных и синдромальных форм ожирения рекомендуется детям с ранним (до 5 лет жизни) ожирением на фоне выраженной полифагии, особенно при наличии выраженного ожирения в семейном анамнезе [1, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Синдромальные формы ожирения характеризуются ранним дебютом ожирения и его быстрым прогрессированием. Для большинства синдромальных форм характерна задержка нервно-психического развития от умеренной до тяжелой степени выраженности, наличие дисморфических признаков и органоспецифических аномалий развития. К настоящему времени изучено не менее 30 синдромов, ассоциированных с ожирением (наиболее известные приведены в табл. 1). Причинами синдромального ожирения могут быть мутации как одного (с. Альстрема, с. Коэна), так и нескольких генов (с. Барде-Бидля), хромосомные перестройки и/или патология импринтинга (с. Прадера-Вилли, наследственная остеодистрофия Олбрайта-Брайцева).

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) является самой частой синдромальной формой ожирения и встречается у 1 из 10 - 30 тыс. новорожденных. Развитие СПВ обусловлено нарушением экспрессии генов отцовской аллели 15-й хромосомы (микроделеция, материнская дисомия, мутации центра импринтинга, хромосомные транслокации). Диагноз можно заподозрить еще пренатально по наличию сниженной двигательной активности плода, а неонатальная гипотония с отсутствием сосательного рефлекса, является настолько значимым клиническим признаком синдрома, что позволяет установить диагноз еще в роддоме, особенно в сочетании с характерными фенотипические стигмами (долихоцефалия, акромикрия, тонкие губы с опущенными вниз углами, миндалевидные глаза, страбизм) и признаками гипогонадизма (гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм) у новорожденных [13]. В неонатальном периоде из-за трудностей с кормлением дети с СПВ могут отставать в весе, тогда как с 2-х лет жизни отмечается второй характерный для синдрома период, сопровождающийся избыточным набором веса, повышенной заинтересованностью в пище, гиперфагией, приводящей к морбидному ожирению. Задержка психомоторного развития отмечается практически у всех детей с СПВ. Гипоталамическая дисфункция лежит в основе многих проявлений синдрома (гиперфагия, температурная, болевая дисрегуляция, эндокринопатии, включая дефицит гормона роста, гипогонадизм, гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность центрального генеза). ДНК-метилирование при помощи метил-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) является высоко специфичным методом исследования, позволяющим подтвердить или исключить диагноз СПВ [14].

Синдром Барде-Бидля (СББ) - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ожирением, пигментным ретинитом, полидактилией, умственной отсталостью, гипогонадизмом и почечной патологией (аномалии развития почек, почечная недостаточность). Частота встречаемости данной патологии составляет 1:160 000. По крайней мере 25 различных генов участвуют в развитии СББ, а также в развитии и функционировании цилий (первичных ресничек), которые в основном являются сенсорными органеллами и принимают участие в работе сигнальных путей, включая регуляцию пищевого поведения. СББ считается цилиопатией, а механизмы развития ожирения при СББ до сих пор изучаются [15].

Псевдогипопаратиреоз 1 A типа характеризуется сочетанием резистентности к паратгормону и специфическим фенотипом, названным наследственной остеодистрофией Олбрайта (НОО). НОО объединяет в себе специфические (брахидактилия, подкожные кальцинаты) и неспецифические проявления (ожирение, низкорослость, лунообразное лицо, умственная отсталость). Псевдогипопаратиреоз 1a типа развивается в результате нарушений пострецепторной передачи сигнала от рецептора к клетке и наиболее частой причиной являются инактивирующие мутации гена GNAS, приводящие к снижению экспрессии и функции стимулирующей -субъединицы G белка (Gas). Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Ген GNAS импринтирован тканеспецифично и Gas образуется в ряде тканей (соматотрофах, гонадах, щитовидной железе, проксимальных почечных канальцах) только с материнского аллеля. В большинстве тканей Gas экспрессируется биаллельно, но даже 50% активности белка может быть недостаточно в некоторых тканях, поэтому развивается фенотип НОО. В силу этих особенностей экспрессии GNAS, если мутация унаследована от матери, то развивается как НОО, так и резистентность к паратгормону (ПТГ), также может отмечаться резистентность к ТТГ, гонадотропным гормонам и соматолиберину [16]. При инактивирующей мутации GNAS отцовской аллели экспрессия с материнской аллели сохранена, поэтому, как правило, развиваются только специфические фенотипические признаки остеодистрофии Олбрайта (см. табл. 1).

В исследовании Edson Mendes de Oliveira et al., где было проведено секвенирование экзома 2548 детям с тяжелым ожирением, где было выявлено 22 ребенка с генетическими вариантами в гене GNAS. У 16 детей было изучено влияние мутаций GNAS на передачу сигналов с помощью рецептора меланокортина 4 типа (MC4R), который связан с Gas и имеет решающее значение для регуляции аппетита и веса. Gas запускает один из двух путей проведения сигнала от меланокортиновых рецепторов MC2R и MC4R, обеспечивая в первом случае эффекты АКТГ, а во втором способствуя регуляции основного обмена. Регуляция энергетического гомеостаза осуществляется через меланокортиновые рецепторы 4-го типа (MC4R). Все это объясняет механизм развития ожирения при псевдогипопаратиреозе, которое опосредовано резистентностью данных рецепторов [17].

Таблица 1

Синдромальные формы ожирения

Моногенные формы ожирения встречаются крайне редко, отличаются ранним дебютом (с первых месяцев жизни - до 1 года), полифагией. Для большинства пациентов характерно нормальное нервно-психическое развитие (см. табл. 2). Моногенные формы ожирения развиваются из-за мутации одного из генов, кодирующих белки лептин-меланокортиновой системы. Эта система является ключевой в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена, активируется лептином (LEP), который секретируется адипоцитами, но свое действие оказывает через лептиновый рецептор (LEPR) аркуатных ядер гипоталамуса, приводя к активации проопиомеланокортина (ПОМК). Под воздействием фермента конвертазы прогормона 1 (КП1) из ПОМК образуются адренокортикотропный гормон (АКТГ) и -меланоцитстимулирующий гормон (-МСГ), который в свою очередь активирует рецептор MC4R в паравентрикулярных ядрах, что приводит к сигнализации о насыщении. Фермент КП 1 расщепляет прогормоны в парах основных аминокислот, оставляя C-терминальные основные остатки, которые удаляет карбоксипептидаза E (КПЕ). Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его рецептор (TrkB) также участвуют в регуляции сигнального пути MC4R, а ген SIM 1 (single-minded homolog 1) кодирует транскрипционный фактор, участвующий в развитии супраоптичексих и паравентрикулярных ядер [15].

Таблица 2

Моногенные формы ожирения

Дефицит лептина

Врожденный дефицит лептина - редкий синдром, характеризующийся морбидным ожирением с первых месяцев жизни на фоне выраженной гиперфагии и низким, неопределяемым уровнем лептина. Для этих пациентов характерен гипогонадотропный гипогонадизм, дефицит гормона роста, гипотиреоз центрального генеза, также дети с дефицитом лептина часто болеют респираторными инфекционными заболеваниями из-за гипофункции T-клеток.

Дефицит рецептора лептина

Характеризуется схожей с дефицитом лептина клинической картиной, однако отличительным лабораторным признаком этого синдрома является повышенное содержание лептина в сыворотке крови.

Дефицит ПОМК

Сочетание быстропрогрессирующего морбидного ожирения, повышенного аппетита и надпочечниковой недостаточности с неопределяемыми в сыворотке крови уровнями кортизола и АКТГ характерны для дефицита проопиомеланокортина. Дефицит ПОМК приводит к гиперфагии и раннему развитию ожирения из-за потери передачи сигнала меланокортина на рецептор меланокортина-4 (MC4R). В постнатальном периоде жизни у новорожденного развивается надпочечниковая недостаточность (вторичная, из-за дефицита АКТГ, поскольку ПОМК - его предшественник) с характерной гипогликемией, длительной желтухой, предрасположенностью к тяжелым инфекциям. Из-за отсутствия воздействия меланоцитостимулирующего гормона (МСТ) на рецепторы меланокортина-1 у большинства таких детей бледная кожа и рыжие волосы.

Дефицит конвертазы прогормона 1 (КП 1)

Мутации в этом ферменте приводят к нарушению расщепления множества прогормонов, таких как, прогонадотропин-рилизинг-гормон, проинсулин, протиротропин-рилизинг-гормон, ПОМК, способствуя развитию СТГ-дефицита, вторичного гипокортицизма, гипотиреоза, гипогонадизма. Неспособность расщеплять ПОМК - вероятный механизм развития ожирения у таких пациентов. Интестинальная дисфункция и постпрандиальная гипогликемия объясняются нарушением созревания гастрина, глюкагона, глюкагоно-подобного пептида-1 и инсулина (повышено содержание проинсулина) при дефиците КП 1.

Дефицит нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и его рецептора (TrkB)

Развитие и дифференцировка нейронов центральной и периферической нервной системы зависит от нейротрофических факторов (нейротрофинов), которые секретируются тканями-мишенями. Сигналинг нейротрофинов осуществляется через специфическую активацию рецепторов тирозинкиназы B. Гетерозиготная мутация в гене NTRK2, кодирующего тирозинкиназу B (TrkB) была выявлена у 8-летнего мальчика с выраженной задержкой развития (снижение краткосрочной памяти, стереотипное поведение), нарушением болевой чувствительности и тяжелым ожирением.

Мутация в гене SIM1

De novo транслокация между 1-й и 6-й хромосомами была обнаружена у девочки, имевшей массу тела 47 кг в возрасте 5,5 лет [18]. Мутация приводит к разрыву в SIM1 гене, человеческом гомологе Drosophila Single-minded (Sim) гена, регулирующего нейрогенез. SIM1 ген кодирует транскрипционный фактор, вовлеченный в формирование паравентрикулярного и супраоптического ядер. Делеция области 6q16.2 - 6q16.3 выявлена у пациентов с ожирением и наличием фенотипа СПВ [19].

Дефицит MC4R

Мутации гена MC4R - самая частая моногенная причина ожирения. Пациенты с дефицитом MC4R характеризуются повышенным аппетитом, ожирением в сочетании с высокими темпами роста. Наряду с избытком жировой массы при мутациях гена MC4R характерно увеличение количества тощей массы и минеральной плотности костей, поэтому такие люди часто кажутся "ширококостными". У больных с дефицитом MC4R отмечаются более высокие концентрации инсулина натощак по сравнению с детьми аналогичного возраста, пола и ИМТ. Гомозиготные мутации встречаются намного реже гетерозиготных, и отличаются более выраженной клинической симптоматикой [20]. У взрослых пациентов отмечается менее выраженная гиперфагия, гиперинсулинемия, чем у детей с аналогичной мутацией.

Нейроэндокринные заболевания являются редкими причинами ожирения в детском возрасте и отличаются характерными клиническими признаками. Так, для гиперкортицизма характерно снижение темпов роста наряду с прогрессирующим ожирением, тогда как появления сухости кожных покровов, непереносимости холода, быстрой утомляемости может свидетельствовать о наличии гипотиреоза.