3.3. Адъювантная и первая линия химиотерапии

Степень лечебного патоморфоза по результатам патолого-анатомического исследования операционного (биопсийного) материала после предоперационной ХТ не является основанием для смены линии ХТ [51].

- Рекомендуется отказаться от проведения адъювантной ХТ при соблюдении всех следующих условий:

1) Ia - Ib стадия;

2) карцинома низкой степени злокачественности (low grade);

3) несветлоклеточный гистологический тип опухоли;

4) полностью выполнены процедуры хирургического стадирования [42 - 44, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациенткам с IA, IB стадиями с карциномами высокой степени злокачественности или светлоклеточным гистологическим типом, а также тем, кому не выполнены процедуры хирургического стадирования, рекомендуется провести 4 - 6 курсов платиносодержащей ХТ (табл. 2) [42 - 44, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Оптимальный срок начала ХТ до 25 дней от момента хирургического вмешательства пациенткам с РЯ. До 8 - 10% пациенток могут испытывать реакции гиперчувствительности в процессе терапии платиновыми агентами. Использование протоколов десенсибилизации может улучшать выживаемость пациенток. В настоящее время отсутствуют данные, демонстрирующие преимущество какого-либо конкретного протокола перед другими возможными схемами десенсибилизации.

При лечении пациенток с анамнезом аллергических реакций (реакций гиперчувствительности) на платиновые агенты рекомендуется оценить возможность продолжения терапии платиновыми препаратами (по АТХ L01XA: Соединения платины):

1. Оценить выраженность аллергической реакции. В случае развития аллергической реакции степени 1 - 3 по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) следует рассмотреть возможность продолжения терапии с использованием десенсибилизирующей схемы введения препарата. В случае развития аллергической реакции 4 степени (жизнеугрожающая реакция гиперчувствительности) по международной шкале оценки выраженности нежелательных явлений (CTCAE) препарат, вызвавший ее развитие, должен быть отменен и не назначаться в последующем до консультации специалиста, имеющего опыт в проведении десенсибилизирующей терапии (врач-аллерголог-иммунолог или врач-онколог (химиотерапевт)).

2. При выборе протокола десенсибилизации следует руководствоваться данными специальной литературы. Протокол десенсибилизации должен включать дробное введение препарата, вызвавшего аллергическую реакцию и профилактическое применение препаратов, снижающих риск гиперчувствительности (антигистаминные средства системного действия (блокаторы H1-гистаминовых рецепторов), глюкокортикоиды). При лечении пациенток с реакциями гиперчувствительности обязательно следование выбранному протоколу десенсибилизации при проведении каждого последующего курса лечения.

3. Перед проведением терапии с использованием десенсибилизирующей схемы следует убедиться, что персонал медицинской организации знаком с симптомами аллергических реакций, порядком действий в случае их возникновения. Должен быть обеспечен быстрый доступ к необходимым препаратам (антигистаминные средства системного действия (блокаторы H1-гистаминовых рецепторов), глюкокортикоиды, эпинефрин**) и/или к реанимационной службе.

4. В случае, если было отмечено повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на следование протоколу десенсибилизации, дальнейшие решения по тактике лечения следует принимать индивидуально, с учетом соотношения риска и пользы от продолжения терапии, а также выраженности реакции гиперчувствительности;

5. В некоторых случаях может быть целесообразной замена платинового агента, вызвавшего реакцию гиперчувствительности, на другой препарат того же класса (например, цисплатина** на карбоплатин** или оксалиплатин**). При замене препарата следует учитывать спектр его токсичности и эффективности в составе используемого режима лечения.

В таблице 2 представлены режимы адъювантной/первой линии ХТ. [187]

Комбинация СР (соединения платины и циклофосфамид**) не рекомендуется к использованию у пациенток с РЯ в связи с меньшей клинической эффективностью.

Таблица 2. Химиотерапия первичного рака яичников

--------------------------------

<1> Проводить при первичной или вторичной профилактики нейтропении #филграстимом** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения, либо #эмпэгфилграстимом** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов. [214, 215]

- Внутрибрюшинная ХТ рекомендована при II - IV стадии в случае выполнения первичной циторедуктивной операции с максимальным размером остаточных опухолевых узлов не более 1 см и требует предварительной имплантации внутрибрюшинного порта [42 - 44, 51, 213]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендовано добавление к химиотерапии #бевацизумаба** при наличии после циторедуктивной операции остаточных опухолевых узлов более 1 см (или если циторедуктивная операция не выполнена и не планируется в ближайшем будущем) или при IV стадии [56]. #Бевацизумаб** используется в дозе 7,5 мг/кг в/в или 15 мг/кг в/в с интервалом в 3 недели в течение суммарно 18 - 22 курсов (или до прогрессирования, если оно наступит раньше), начиная с первого или второго курса ХТ [57].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендовано пациенткам с III - IV стадией РЯ, с высокой степенью злокачественности и с мутациями в генах BRCA1/2, ответивших (полный* или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ 1 линии проведение поддерживающей терапии олапарибом** (таблетки) в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 600 мг), в течение 2 лет, до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности - в зависимости от того, что наступит раньше [200].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендовано в рамках поддерживащей терапии пациенток РЯ при наличии известного результата HRD-положительного статуса без мутации генов BRCA1/2, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ с #бевацизумабом** рассматривать вопрос о добавлении олапариба** (внутрь) в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 600 мг) в течение 2 лет или до прогрессирования. #Бевацизумаб** используется в дозе 15 мг/кг в месте с ХТ и далее до 15 мес. в поддерживающем режиме или до прогрессирования, если оно наступит раньше [58].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: У пациенток, получающих поддерживающую терапию олапарибом в комбинации с #бевацизумабом**, в случае возникновения признаков непереносимой токсичности, связанной с #бевацизумабом**, необходимо отменить #бевацизумаб** и продолжить терапию олапарибом** в монорежиме.

Добавление олапариба** в поддерживающем режиме в монотерапии или в комбинации с #бевацизумабом** возможно при достижении полного или частичного ответа при выполнении неоптимальной циторедукции, в случае выполнения полной/оптимальной циторедукции (т.е. при отсутствии контрольных очагов), назначение ингибитора поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) возможно при исключении прогрессирования заболевания после окончания ХТ. Ранее выполненная полная циторедукция не должна рассматриваться как противопоказание к назначению олапариба**.

- Всем пациенткам с РЯ, начиная с IC стадии, при отсутствии противопоказаний рекомендована лечебная (первая линия) платиносодержащая ХТ в количестве 6 курсов (см. табл. 2) [12, 33].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- В случае серозного РЯ низкой степени злокачественности после окончания ХТ рекомендуется поддерживающая эндокринная терапия [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: В качестве препаратов рекомендованы ингибиторы ароматазы [60] или #тамоксифен** (20 мг 2 раза в день, 28-дневный цикл) [60] до прогрессирования или в течение трех лет. Необходимость иммуногистохимического типирования для определения экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона при выполнении патолого-анатомического исследования операционного (биопсийного) материала с целью определения чувствительности к эндокринной терапии не доказана и является опциональной.

- Рекомендовано прекратить лечение после проведения 6 (максимум 8) курсов ХТ и перейти к проведению динамического наблюдения до признаков прогрессирования заболевания. [61].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: В случае прогрессирования опухолевого процесса на фоне ХТ первой линии (платинорефрактерный рак) возможна попытка назначения монохимиотерапии одним из неплатиновых препаратов (табл. 3). Во всех других случаях, в том числе при неполном эффекте проведенного лечения и наличии остаточной опухоли, рекомендуется динамическое наблюдение до прогрессирования. Поддерживающая терапия, за исключением бевацизумаба** и эндокринной терапии, является неэффективной. Операция "second-look" также не рекомендуется.