3.1. Купирующая терапия ДЭ на первом этапе

Целью купирующей терапии является достижение полной ремиссии [76].

- Для пациентов, удовлетворяющих современным диагностическим критериям ДЭ и РДР (МКБ-10), с целью купирования актуальной депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется применение тимоаналептической фармакотерапии: назначение АД в эффективных дозах (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) [77, 78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии. АД следует назначать в минимальных эффективных дозах; при отсутствии побочных эффектов или при редукции побочных эффектов в течение нескольких дней рекомендуется производить увеличение дозы в пределах стандартных дозировок до тех пор, пока симптоматика не начнет ослабевать. В случае отсутствия динамики или недостаточного эффекта (степень редукции симптоматики от 25% до 50%) через 3 - 4 недели рекомендуется наращивание дозы до максимальной (Приложение А3, табл. 2) [79].

Тимоаналептический эффект обычно возникает через 3 - 4 недели лечения, однако в некоторых случаях, особенно при применении СИОЗС, улучшение развивается более постепенно и достижение полноценного эффекта наблюдается на 4 - 6-й или даже 8-й неделе. У большинства респондеров на терапию клиническое улучшение становится заметным уже в течение первых двух недель лечения. Обычно такой ранний ответ связан с более благоприятным прогнозом курсовой эффективности проводимой терапии.

Современные критерии депрессивного синдрома могут включать довольно гетерогенные группы больных с различными типами депрессий в диапазоне от биологически детерминированных состояний (так называемых эндогенных или меланхолических депрессий) до в разной степени ситуационно спровоцированных или связанных с личностной патологией (так называемых реактивных или невротических депрессий). К сожалению, большинство рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) лекарственных средств с антидепрессивным эффектом использовало обобщенные недифференцированные критерии ДЭ, и не представляется возможным выделить их доказательную эффективность в отношении отдельных клинических вариантов депрессии, например, при тревожной, меланхолической (с соматическими симптомами), атипичной, заторможенной (с кататоническими симптомами), сезонной или с преобладанием когнитивных нарушений).

Не существует доказательных данных о большей эффективности или более быстром начале действия АД какого-либо одного класса, хотя при тяжелых, требующих госпитализации, депрессиях некоторые ТЦА (амитриптилин** и кломипрамин**) и венлафаксин оказываются несколько эффективнее, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [82, 83]. В отношении АД второго поколения сравнительный метаанализ 117 РКИ, включавший 25928 больных, показал, что миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин** были несколько более эффективны, чем дулоксетин, флуоксетин**, флувоксамин и пароксетин** [84]. В более позднем метаанализе тех же авторов [85] на основе 522 РКИ с участием 116 477 человек и применением 21 антидепрессанта было показано, что показатели отношения шансов были достаточно близкими для различных антидепрессантов как при оценке эффективности, так и переносимости, с широкими доверительными интервалами в большинстве сравнительных анализов. При непосредственном сравнении агомелатин**, амитриптилин**, эсциталопрам, миртазапин, пароксетин**, венлафаксин, и вортиоксетин показали более высокую эффективность, чем другие антидепрессанты, тогда как флуоксетин**, флувоксамин и тразодон оказались менее эффективными препаратами. Что касается переносимости, агомелатин**, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин**, сертралин** и вортиоксетин переносились лучше, чем другие антидепрессанты.

АД прежде всего различаются по профилю побочных эффектов, потенциалу взаимодействия с другими препаратами и опасности передозировки (Приложение А3, табл. 3) [86]. АД из классов СИОЗС, СИОЗСН, а также другие АД второго и третьего поколений в целом переносятся лучше, чем препараты первого поколения (ТЦА), что способствует уменьшению вероятности самостоятельного отказа пациентов от их приема. Для ТЦА наиболее характерны антихолинергические (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочи, тахикардия), сердечно-сосудистые (-адренергическая блокада, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия, тахикардия), антигистаминные (седация) побочные эффекты, прибавка веса и неврологические симптомы (легкий миоклонус, судорожные состояния при передозировке, делирий у пожилых пациентов).

Учитывая, что СИОЗС обладают лучшей переносимостью по сравнению с ТЦА и редко оказывают свойственные ТЦА антихолинергическое и кардиотоксическое действие, они и другие антидепрессанты новых поколений являются препаратами первого выбора у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также в амбулаторной практике. ТЦА не должны назначаться пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями умеренной и выраженной тяжести, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, с когнитивными нарушениями, судорожными состояниями и делириозными расстройствами.

Спектр побочных эффектов СИОЗС включает в себя желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея), активацию/беспокойство (усиление беспокойства, ажитация, расстройства сна), сексуальную дисфункцию (нарушения эрекции и задержку эякуляции у мужчин, утрату либидо и аноргазмию у женщин и мужчин) и неврологические (усиление головных болей напряжения и мигрени) [174, 388]. СИОЗС могут влиять на функцию тромбоцитов, в частности, вызывать тромбоцитопению и повышать риск кровотечений, особенно в сочетании с другими антиагрегантными препаратами. Также важно помнить, что применение высоких доз СИОЗС (в частности, циталопрама и эсциталопрама) может вызвать удлинение интервала QTc.

Побочные эффекты при применении СИОЗСН (венлафаксина и дулоксетина) возникают несколько чаще, чем при применении СИОЗС, что приводит к большему количеству случаев прекращения лечения [85]. При назначении венлафаксина необходимо учитывать возможность развития артериальной гипертензии и осуществлять мониторинг артериального давления.

Наиболее характерными побочными эффектами при применении миртазапина являются увеличение веса и гиперседация. При использовании агомелатина** следует учитывать повышенный риск поражения печени (описаны случаи 10-кратного повышения уровня трансаминаз, возникновения печеночной недостаточности, гепатита, желтухи). В начале лечения и при увеличении дозировки обязательны регулярные исследования уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в крови.