3.3. Купирующая терапия ДЭ на третьем этапе

При недостаточности клинического эффекта и отсутствии явных причин такой неэффективности, включая ошибочную диагностику (например, БАР II), некомплаентность, коморбидные психические и соматические заболевания и другие факторы, считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, т.е. собственно противорезистентным мероприятиям. В зависимости от ситуации можно выбрать любой вариант терапии с длительностью курса 3 - 4 недели, однако предпочтение следует отдавать средствам с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, а также учитывать возможные лекарственные взаимодействия, в том числе возникающие вследствие конкурентного печеночного метаболизма.

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована комбинированная терапия с использованием сочетаний АД с комплементарными механизмами действия для достижения синергического тимоаналептического эффекта: комбинирование ТЦА и СИОЗС; комбинирование ингибитора обратного захвата моноаминов (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА) с АД, блокирующими альфа-2-адренергические ауторецепторы (например, миртазапин, миансерин и др.) [182, 183, 184, 185].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: к негативным сторонам данной стратегии следует отнести повышенный риск взаимодействий между используемыми препаратами, усиление побочных эффектов и более высокие экономические затраты. Наиболее значителен риск возникновения антигистаминовых побочных эффектов (прибавка веса и избыточная седация) и антихолинергических побочных эффектов (снижение концентрации внимания и спутанность), а также развития ортостатической гипотензии с риском падения и травматических последствий [186, 187]. Следует избегать сочетания ИМАО-А с СИОЗС и другими серотонинергическими АД (например, кломипрамин**, венлафаксин и др.) вследствие потенциальной возможности развития серотонинового синдрома [188, 189, 190, 191].

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АВП: присоединение к АД

- кветиапина**, арипипразола, оланзапина** (в сочетании с флуоксетином**), #рисперидона** в дозе 0,25 - 3 мг/сут [192, 193, 194, 195, 196, 197, 198],

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- или #карипразина** в дозе 1,5 - 3 мг/сут, #брекспипразола в дозе 0,5 - 3 мг/сут, #зипрасидона в дозе 40 - 160 мг [196, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205],

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- или #амисульприда в дозе 50 - 200 мг/сут [198, 206, 207].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при присоединении любого АВП возрастает общее число побочных эффектов, включая гиперпролактинемию, метаболические нарушения (увеличение массы тела, дислипидемия, нарушение углеводного обмена), лейкопению, седацию и сонливость, антихолинергические и экстрапирамидные побочные эффекты, что требует тщательной оценки отношения риск/польза при их использовании вместе с антидепрессантами [208].

В соответствии с результатами проведенных исследований, подтвердивших эффективность арипипразола при аугментации действия АД при лечении терапевтически резистентной депрессии, рекомендуемой стартовой дозой является 5 мг/сут с возможным последующим повышением дозы до максимальной 15 мг/сут [209, 210]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении арипипразола являются экстрапирамидные расстройства, акатизия и увеличение веса. Высокая аугментирующая эффективность кветиапина** была подтверждена в ряде РКИ, согласно которым рекомендуемой стартовой дозой препарата является 50 мг/сут с возможным повышением дозы до 100, 150, 300 мг/сут. Максимальная доза не должна превышать 600 мг/сут [192, 193]. При этом необходимо учитывать возможность появления седации и набора веса. При применении оланзапина** в целях аугментации эффекта флуоксетина** рекомендуемый диапазон доз составляет 5 - 10 мг/сут (доза 5 мг вне указанного режима применения препарата в инструкции по медицинскому применению оланзапина**) [211]. Наиболее часто возникают такие побочные эффекты, как увеличение веса, седация и повышение пролактина. При применении #карипразина** диапазон доз варьируется от 1,5 до 3 мг/сут; стартовая доза - 1,5 мг/сут [199, 200, 201, 202, 391]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении #карипразина** являются экстрапирамидные расстройства, акатизия. Что касается применения #рисперидона** при аугментации антидепрессивной терапии, рекомендуемой стартовой дозой является 0,5 мг/сут, а диапазон доз составляет 0,25 - 3 мг/сут [197]. Следует учитывать возможность развития гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств. Метаанализ 9 РКИ подтвердил эффективность #брекспипразола при резистентой депрессии при его назначении в начальной дозе 0,5 - 1 мг с возможным повышением до 3 мг (рекомендуемая средняя доза - 2 мг) [203]. Побочными эффектами #брекспипразола являются акатизия, инсомния, беспокойство, сонливость и увеличение веса. В нескольких РКИ было показано достоверное преимущество эффективности аугментации #зипрасидоном по сравнению с плацебо [204, 205]. Рекомендуемой начальной дозой является 20 мг с возможным повышением до 40 - 160 мг/сут. Среди побочных эффектов чаще всего возникают акатизия, увеличение веса и увеличение интервала QTc [212]. Данные об аугментирующей эффективности #амисульприда ограничены открытыми исследованиями, в которых препарат добавлялся к базовой антидепрессивной терапии в начальной дозе 50 мг с возможным еженедельным повышением на 25 мг до максимальной дозы 200 мг/сут [206], либо в фиксированной дозе 50 мг/сут [207]. Наиболее частым побочным эффектом при использовании #амисульприда является гиперпролактинемия.

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АД лития солями (#лития карбонатом) в дозе >= 800 мг (или в дозе, достаточной для достижения концентрации лития в сыворотке >= 0,5 мкмоль/л). [213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: даже небольшие дозы лития солей (концентрация лития в сыворотке 0,5 - 0,8 ммоль/л) в течение нескольких дней могут привести к улучшению в состоянии больного. Курс терапии не превышает 2 - 4 недель, однако в случае достижения эффекта терапию следует продолжить в течение нескольких месяцев. Считается, что лития соли могут изменять рецепторную чувствительность постсинаптической мембраны и усиливать действие серотонина. Нельзя исключить, что случаи эффективности были связаны с ошибочной диагностикой РДР и невыявлением у больных БАР II типа [215] или "скрытой биполярности" [216]. Комбинировать АД с лития солями нужно осторожно, поскольку повышенные дозировки могут привести к развитию нейротоксических реакций (миоклония, атаксия, возбуждение, спутанность), а при сочетании с аминокислотой L-триптофаном (биологически активная добавка) ("ньюкаслский" или "серотониновый" коктейль) - к серотониновому неврологическому синдрому [189]. Кроме того, нежелательные явления при терапии лития солями включают кардиотоксичность, нефротоксичность, тиреотоксичность и прибавку веса. По причине узкого терапевтического диапазона требуется регулярный контроль концентрации лития в крови.

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии при наличии дополнительных симптоматических показаний (например, тревоги, фобиях, ипохондрических и психотических симптомах) рекомендована аугментация эффекта АПП, включая присоединение к АД:

- сульпирида** [217, 218, 219]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- или флупентиксола** [220, 221].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АД противоэпилептическими препаратами: #ламотриджином в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным повышением до 200 мг/сут [222, 223].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- или #карбамазепином** в дозе 400 - 800 мг/сут [224, 225].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, ранее не получавшим АД, у которых оказалась неэффективной монотерапия АВП, нормотимическая терапия или комбинация АВП и нормотимической терапии, для купирования симптоматики и достижения ремиссии, рекомендована комбинированная терапия АВП с АД, или оланзапина** с флуоксетином**, или нормотимической терапии с АД [29, 129, 150, 179, 180].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: комбинация оланзапина** с флуоксетином** должна применяться с осторожностью у пациентов с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом. Не показана комбинация оланзапина** или #рисперидона** с карбамазепином**, в связи с их интеркуррентным действием на уровне печеночных ферментов [179].