3.1. Химиотерапия

Химиотерапия - основной метод лечения туберкулеза, заключающийся в длительном назначении лекарственных средств вне зависимости от локализации процесса, направленных на подавление размножения МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожение МБТ в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

Режим химиотерапии (РХТ) определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [13, 19, 44, 25, 40, 83].

Противотуберкулезные и антибактериальные препараты назначают в терапевтических дозах, соответствующих возрасту и массе тела ребенка (Приложение А3, таблица 8).

Химиотерапия (ХТ) проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - ХТ направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения размножения микобактерий и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшения инфильтративных и деструктивных изменений;

2. фаза продолжения лечения - ХТ направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифабутин**, #рифапентин (см. таблицу 9, Приложение А3), пиразинамид**, #этамбутол** (см. таблицу 9, Приложение А3), стрептомицин** (способ применения #рифапентина** и #этамбутола**, доза препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9);

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид**, #бедаквилин** #деламанид**, протионамид**, этионамид**, циклосерин**, #теризидон**, аминосалициловая кислота**; #клофазимин (способ применения #бедаквилина**, #деламанида**, #теризидона** и #клофазимина, доза препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9);

другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с МЛУ/ШЛУ в случаях невозможности формирования режима химиотерапии из минимум четырех эффективных препаратов: #имипенем + циластатин**, #меропенем**, #амоксициллин** + клавулановая кислота** (способ применения, доза препарата и длительность его применения у детей см. в Приложении А3, табл. 8);

В сводных руководствах ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза препараты для лечения МЛУ ТБ разделены на три (A, B, C) группы по их вероятной эффективности и безопасности [47, 84]:

- Группа A: #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**;

- Группа B: циклосерин**/#теризидон**; #клофазимин (#клофазимин - противолепрозный препарат, малоизучен у детей при лечении туберкулеза);

- Группа C: #этамбутол**, пиразинамид**, #деламанид**, #имипенем-циластатин**, #меропенем**, #амикацин** (стрептомицин**), этионамид**/протионамид**, аминосалициловая кислота**. #Имипенем + циластатин** и #меропенем** вводят с клавулановой кислотой, которая доступна только в рецептурах в сочетании с амоксициллином.

Группа A: Препараты признаны высокоэффективными, безопасными и настоятельно рекомендованы для включения во все режимы ХТ для лечения МЛУ ТБ, если они не противопоказаны;

Группа B: условно рекомендованы в качестве препаратов второго выбора для формирования полноценной схемы ТХ;

Группа C: все другие препараты, которые могут быть использованы, когда режим ХТ не может быть составлен из препаратов группы A и B.

Химиотерапию при туберкулезе назначают по следующим режимам (Приложение А3, таблица 9).

1. режим лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза;

2. режим лечения изониазид-устойчивого туберкулеза;

3. режим лечения МЛУ ТБ;

4. режим лечения пре-ШЛУ ТБ;

5. режим лечения ШЛУ ТБ;

Режимы ХТ:

- Рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [20, 30, 66];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза пациентам с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [13, 41, 42, 44, 83, 84]:

- при наличии бактериовыделения: с установленной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов лекарственной устойчивости (ЛУ) к изониазиду** до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);

- без наличия бактериовыделения: при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ (без риска МЛУ МБТ).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Лечению по РХТ лекарственно-чувствительного туберкулеза подлежат следующие группы пациентов:

- пациенты с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности (ЛЧ) возбудителя без клинического риска МЛУ;

- пациенты с рецидивом туберкулеза с бактериовыделением до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** была сохранена или не определялась;

- пациенты с установленной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);

- пациенты без бактериовыделения и риска развития МЛУ-ТБ (из контакта с чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** у источника, или ЛЧ не определялась);

- Рекомендуется при установлении ЛУ возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, смена режима ХТ у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [42, 56 ].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при установленной ЛУ возбудителя к изониазиду** и сохранении чувствительности к рифампицину** назначают РХТ изониазид-устойчивого туберкулеза; при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** или только к рифампицину**, но сохранении лекарственной чувствительности к любому препарату группы фторхинолонов, назначают РХТ туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ МЛУ ТБ; при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду**, рифампицину**, любому препарату группы фторхинолонов назначают курс лечения по РХТ пре-ШЛУ ТБ; при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину** и изониазиду** или только к рифампицину** в сочетании с ЛУ к фторхинолонам и любому другому препарату группы A (#бедаквилин**, #линезолид**) назначают курс лечения по РХТ ШЛУ ТБ (см. раздел по лечению лекарственно-устойчивого ТБ).

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза у пациентов с установленной молекулярно-генетическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-генетического исследования для улучшения результатов лечения [42, 43, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ/РУ-ТБ) пациентам с установленной ЛУ возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** (HR; R) и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [13, 44, 83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Критериями высокого риска МЛУ ТБ у детей считают:

1. заболевшие из достоверного контакта с больным туберкулезом с МЛУ-ТБ (МЛУ МБТ у вероятного источника заражения должно быть документировано);

2. у предполагаемого источника заражения хронический деструктивный легочный процесс (фиброзно-кавернозный туберкулез), или ранее было 2 и более неэффективных курсов химиотерапии при отсутствии данных по ЛУ МБТ;

3. рецидив туберкулеза;

4. другие случаи повторного лечения;

5. появление отрицательной клинико-рентгенологической динамики у пациента на фоне лечения по РХТ для лекарственно-чувствительного туберкулеза при отсутствии бактериовыделения и невозможности определения ЛЧ МБТ.

(дозы препаратов представлены в таблице 8 приложении А3).

- Рекомендуется назначение пре-ШЛУ режима химиотерапии пациентам с МЛУ-ТБ и дополнительной устойчивостью к фторхинолонам и чувствительностью к другим препаратам группы A (или неизвестной ЛЧ к препаратам группы A), а также из контакта с больным с установленной пре-ШЛУ МБТ [13, 44, 83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью к любому фторхинолону** и, по крайней мере, к одному дополнительному препарату группы A, или пациентам из установленного ШЛУ контакта. [13, 44, 83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)