3.1.1. Заместительная терапия первичного гипотиреоза у взрослых

Рекомендация 9. Всем пациентам с установленным диагнозом явный гипотиреоз рекомендуется заместительная терапия. Препаратом выбора для заместительной терапии является левотироксин натрия** [22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендация 10. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза рекомендуется считать достижение и поддержание нормального уровня ТТГ и тиреоидных гормонов в крови [1, 3]. После изменения дозы левотироксина натрия** рекомендуется контроль уровня ТТГ (исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови) через 6 - 8 недель [27], после достижения нормального уровня ТТГ не реже, чем 1 раз в год.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендация 11. Препарат левотироксина натрия** в таблетированной форме рекомендуется принимать в утренние часы, натощак, не менее, чем за 30 - 40 минут, оптимально за 60 минут до еды [25, 26, 29]. Жидкую форму препарата левотироксина натрия** можно принимать непосредственно перед едой в утренние часы [56]

УДД 2 УУР B - таблетки: Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

УДД 4 УУР C - раствор: Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Левотироксин натрия** является препаратом выбора заместительной терапии гипотиреоза в силу его эффективности, длительного опыта применения, высокой биодоступности, благоприятном профиле нежелательных явлений, простоте приема.

Т4 является основным гормоном, секретируемым щитовидной железой. В периферических тканях Т4 дейодируется с образованием Т3, посредством которого и реализуются эффекты тиреоидных гормонов. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия** в таблетках находится в диапазоне 70 - 80% у здоровых взрослых при приеме натощак [25]. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает поддержание стабильного уровня как Т4, так и Т3 в крови [26]. При приеме препарата левотироксина натрия** натощак пик уровней Т4 и свТ4 в крови достигается через 4 часа. Уровни Т4 и ТТГ стабилизируются через 6 недель после начала терапии или изменения дозы [27]. На фоне монотерапии левотироксином натрия** при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [27, 28]. Соответственно, нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [30]. Целью заместительной терапии левотироксином натрия** при первичном гипотиреозе служит достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями ТТГ и Т4 в сыворотке крови [1, 3]. Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом. Одним из факторов, снижающих приверженность пациентов к лечению, служит необходимость принимать таблетированные препараты левотироксина натрия** натощак, не менее, чем за 30 минут до еды. В настоящее время появилась жидкая форма левотироксина натрия**, обеспечивающая адекватное поступление препарата при приеме непосредственно перед завтраком [56].

Рекомендация 12. При необходимости приема в утренние часы препаратов, которые могут повлиять на всасывание левотироксина натрия** (препаратов, в состав которых входят кальция карбонат, железа сульфат), рекомендуется соблюдать интервал около 4 часов [27, 34, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Наиболее часто врачи сталкиваются с назначением препаратов, содержащих кальция карбонат, железа сульфат и алюминия гидроксид, которые могут существенно воздействовать на динамику уровня ТТГ. В одной из работ при одновременном приеме препарата, в состав которого входил железа сульфат в дозе 300 мг, и левотироксина натрия** через 12 недель было отмечено повышение уровня ТТГ с 1,6 до 5,5 мЕд/л. При соблюдении минимального рекомендуемого интервала, составляющего 4 часа, выраженной динамики не наблюдается. Сходные результаты были получены и при изучении влияния одновременного приема препаратов, содержащих кальция карбонат, и левотироксин натрия**: в данную работу были включены пациенты с компенсированным гипотиреозом и им был назначен препарат, в состав которого входил кальция карбонат в дозе 1200 мг, утром, одновременно с левотироксином натрия**. При добавлении препарата, содержащего кальция карбонат, отмечалось значимое повышение уровня ТТГ. После его отмены уровень ТТГ восстанавливался до исходного. Причем у 20% пациентов уровень ТТГ поднялся выше верхней границы референсного диапазона. У взрослых прием препаратов, содержащих кальция карбонат, кальция ацетат, снижает абсорбцию левотироксина натрия** на 20% [34].

Рекомендация 13. Препараты левотироксина натрия** отличаются по биодоступности, и при смене препарата всем пациентам рекомендуется дополнительный контроль уровня ТТГ через 6 - 8 недель [36, 37, 57, 60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: На фармацевтическом рынке доступны препараты левотироксина натрия** разных производителей. Препараты левотироксина натрия** имеют узкий терапевтический диапазон и при этом недостаточно биоэквивалентны, что во многом связано с различной технологией их изготовления и, соответственно, разной биодоступностью. Также, при изменении технологии производства препарата, новый и старый продукты могут оказаться не биоэквивалентны. Узкий терапевтический диапазон левотироксина натрия** требует тщательного подбора его дозы, поскольку она может варьировать в зависимости от этиологии гипотиреоза, массы тела пациента, наличия сопутствующих заболеваний и приема других лекарственных препаратов. Передозировка левотироксина натрия** с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является фактором риска фибрилляции предсердий [38] и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [39]. Недостаточность дозы левотироксина натрия** сопровождается симптомами и проявлениями гипотиреоза.

Рекомендация 14. Терапию левотироксином натрия** рекомендуется начинать с полной или неполной заместительной дозы с постепенным ее повышением до достижения целевого уровня ТТГ [40].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Принципы начала заместительной терапии базируются преимущественно на опыте многих поколений врачей. Исследования, посвященные изучению этого вопроса, были в основном ретроспективными, проспективные работы практически не проводились. Общепринятым считается назначение сразу полной заместительной дозы (рассчитанную на массу тела) пациентам молодого и среднего возраста, в то время как пациентам старшего возраста и пациентам с сопутствующей кардиальной патологией рекомендуется начало с небольших доз, с последующим повышением под контролем ТТГ.

Когда речь идет о гипотиреозе, закономерно развивающемся после оперативного удаления щитовидной железы, т.е. в ситуации, когда у пациента еще вчера был эутиреоз (а тем более тиреотоксикоз), полная заместительная доза левотироксина натрия** должна быть назначена сразу после операции. Сходная ситуация и в случае отмены супрессивной терапии с целью проведения сцинтиграфии у пациентов, леченных по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы, когда гипотиреоз сохраняется достаточно непродолжительное время и полная доза левотироксина натрия** может быть назначена сразу же после проведения обследования.

Рекомендация 15. Пациентам пожилого возраста терапию левотироксином натрия** рекомендуется начинать с небольших доз с постепенным повышением под контролем уровня ТТГ. Нормальный уровень ТТГ у пожилых пациентов несколько выше, чем у лиц моложе 65 лет, т.е. в качестве целевого может быть выбран более высокий уровень ТТГ [1, 3, 41].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: В принципе пациентам старшего возраста (старше 65 - 70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия** может быть начата с полной заместительной дозы [40]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала с небольшой дозы с постепенным повышением. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия**, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [41]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л. И, соответственно, можно рассматривать в качестве целевого уровень ТТГ 4 - 6 мЕд/л для пациентов старше 70 - 80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось.

Рекомендация 16. При назначении препаратов, влияющих на метаболизм или синтез транспортных белков, рекомендуется дополнительное исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. К таким препаратам относятся: андрогены, эстрогены, фенобарбитал**, фенитоин**, карбамазепин**, рифампицин**, сертралин** [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Среди препаратов, которые повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ): эстрогены, тамоксифен**. Препараты, снижающие уровень ТСГ: андрогены, большие дозы глюкокортикоидов. Прием этих препаратов может привести к повышению или снижению потребности в левотироксине натрия**, соответственно. Следует отметить, что при использовании трансдермальных форм эстрогенов и андрогенов не отмечено значимого влияния на уровень ТТГ, поскольку при их применении нет первого прохождения препарата через печень.

Рекомендация 17. Заместительная терапия левотироксином натрия** рекомендуется повышении уровня ТТГ в крови более 10 мЕд/л, а также в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ между 4 - 10 мЕд/л; у лиц старше 55 лет и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний заместительную терапию левотироксином натрия** рекомендуется проводить при хорошей переносимости препарата и отсутствии данных о декомпенсации этих заболеваний на фоне приема препарата [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)