3.1. Психофармакотерапия

- Пациентам с установленным диагнозом ПР рекомендуется начинать терапию с назначения препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или #венлафаксина [76, 86, 202, 258, 259, 260] с целью снижения общей тревожности, уменьшения частоты и интенсивности ПА (доказана эффективность #флувоксамина [108, 109], циталопрама [98, 99], эсциталопрама [98, 99], пароксетина** [76, 86, 100, 102, 103], #флуоксетина* [76, 86, 111], венлафаксина [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: поскольку в РКИ, проводившихся для оценки эффективности препаратов в лечении ПР, не учитывался клинический вариант и типы приступов, то имеются определенные сложности в применении их результатов при реализации персонализированного подхода в медицине. После установления диагноза в качестве первого курса целесообразно назначать препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина либо венлафаксин. Рекомендуемые дозировки: эсциталопрам - 5 мг/сут начальная доза, 10 - 20 мг/сут - поддерживающая; пароксетин** - начать с 10 мг с еженедельным повышением на 10 мг/сутки до 40 - 60 мг/сут; #флуоксетин** - 20 - 60 мг/сут [76]; циталопрам - 20 - 60 мг/сут; сертралин** - 50 - 200 мг/сут; #флувоксамин - 100 - 300 мг/сут; венлафаксин - 75 - 225 мг/сут. Важно отметить, что для #венлафаксина характерна несколько худшая переносимость и профиль побочных эффектов, чем для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в первую очередь возможное повышение артериального давления, что не характерно для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) [75, 76, 78, 84, 85, 88, 89, 91, 93]. Вариант лечения следует выбирать индивидуально для каждого пациента с учетом психотропного и соматотропного действия препарата, возможных нежелательных явлений, психического и соматического статуса пациента, клинических характеристик заболевания. Для всех вышеуказанных препаратов рекомендуется пероральный способ применения, длительность приема 6 - 12 месяцев [75, 76, 84, 85, 88, 91, 93]. Нежелательно назначать амитриптилин в пожилом возрасте. Терапия этими препаратами начинается с минимальных дозировок и постепенно титруется до терапевтических; анксиолитический эффект антидепрессантов развивается индивидуально в течение 2 - 8 недель. Поэтому на первом этапе лечения целесообразно применять комбинацию с производными бензодиазепина, особенно при частых панических атаках [83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97]. К преимуществам антидепрессантов относятся хороший профиль эффективность-переносимость-безопасность, возможность однократного приема в день, наличие долговременного эффекта от терапии; к недостаткам - отсроченный эффект, возможный анксиогенный эффект в начале приема, необходимость титрации дозировки, негативное влияние на сексуальную функцию; рекомендуется предупредить пациента о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема, целесообразно наблюдать за больным, оценивая суицидные риски, возможное усиление тревожной симптоматики. Назначая медикаментозную терапию, врач опирается в первую очередь на сведения о доказательной эффективности препарата, профиль его переносимости, а также на собственный клинический опыт и квалификацию врача [72, 77, 194].

- Пациентам с ПР, не имеющим противопоказаний, рекомендуется назначать препараты из группы производных бензодиазепина с целью снижения уровня тревоги и частоты панических атак коротким курсом (до 3 - 4 недель): клоназепам** 0,25 - 4 мг/сут, лоразепам** 1 - 6 мг/сут, алпразолам 0,75 - 6 мг/сут, диазепам** 5 - 10 мг/сут [76, 86, 103, 115, 116, 117, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: преимуществами производных бензодиазепина являются быстрый эффект, хорошая переносимость, широкое терапевтическое окно - безопасность при передозировке; перед назначением этой группы препаратов должен быть хорошо собран наркологический анамнез. Нецелесообразно их назначать пациентам с зависимостью или риском формирования зависимости от ПАВ. Также не рекомендуется назначать их пожилым пациентам в связи с увеличением риска нарушений координации и падений. Следует обратить внимание на комплаентность пациента - в некоторых случаях пациенты склонны превышать рекомендуемы дозировки. Препараты из группы производных бензодиазепина могут формировать зависимость и имеют синдром отмены при резком прекращении терапии. Поэтому длительность их применения должна быть ограничена 3 - 4 неделями. При назначении в комбинированной терапии вместе с антидепрессантами предпочтительно их назначать на первые недели терапии до начала эффективного действия антидепрессантов и потом отменять. Более длительная терапия производными бензодиазепина возможна при наличии резистентности к другим видам терапии. В качестве нежелательных явлений чаще всего отмечается седация, головокружение, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам. Нет доказательных исследований об эффективности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина. Однако в российской медицинской практике он традиционно применяется для лечения тревожных расстройств и купирования панических атак [1]. При назначении препаратов из группы производных бензодиазепина следует учитывать период их полувыведения при решении вопроса о частоте приема. Например, алпразолам в связи с относительно небольшим периодом полувыведения следует назначать с частотой не менее 3 раз в день. Способ применения - пероральный, в случае тяжелой выраженности симптомов допускаются внутримышечный и внутривенный способы введения [75, 76, 83, 85, 86, 88, 92, 95].

- Пациентам с ПР с целью купирования ПА рекомендуется эпизодически ("по потребности") назначать препараты из группы производных бензодиазепина (клоназепам*[*] 0,25 - 4 мг/сут, лоразепам** 2 - 7,5 мг/сут, алпразолам 0,75 - 6 мг/сут, диазепам** 5 - 10 мг/сут) [76, 86, 103, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 202].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: преимуществами производных бензодиазепина являются быстрый эффект, который обеспечивает быстрое купирование ПА и стабилизацию состояния. Однако, согласно некоторым исследованиям, назначение производных бензодиазепина "по потребности", может быть не вполне эффективной и безопасной стратегией [88, 92, 95]. Этот феномен может объясняться, как неадекватным увеличением дозы самими пациентами из-за страха развития ПА, так и резкими изменениями концентрации препаратов в плазме крови. Кроме того, прием производных бензодиазепина "по потребности" для пациентов может становиться своеобразной формой охранительного поведения: пациенты "на всякий случай" носят с собой препараты и могут применять их при подозрении на начинающуюся ПА.

- Тем пациентам, у которых психофармакотерапия препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или венлафаксином привела к частичному, но не полному купированию симптомов ПР, рекомендуется увеличение дозы антидепрессантов до максимальной рекомендованной с целью полного купирования симптомов ПР [75, 83, 84, 85, 86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств).

- Пациентам с ПР с недостаточным ответом на проводимую терапию рекомендуется проводить замену антидепрессанта через 4 - 6 недель или использовать комбинированные схемы лечения с сочетанием препаратов из групп антидепрессантов и анксиолитиков или из групп антидепрессантов и антипсихотических препаратов, а также сочетание психофармакотерапии и психотерапии с целью преодоления резистентности [75, 76, 78, 80, 86, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с ПР рекомендуется проводить обследование в динамике при помощи шкалы тревоги Гамильтона (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS) с целью оценки эффективности проводимого лечения [75, 76, 78, 80, 86, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ответом на терапию считается снижение общего балла по шкале тревоги Гамильтона > 50%, достижением ремиссии - балл < 7 (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS;

На практике целесообразно выделить три уровня эффективности лекарственного ответа:

1. Лечение эффективно, эффект полный - полное отсутствие ПА.

2. Лечение эффективно, эффект частичный - частота ПА сократилась как минимум на 50%.

3. Лечение неэффективно - частота ПА не изменилась или сократилась менее, чем на 50%.

Приведенные выше уровни являются ориентировочными и должны рассматриваться вместе с общим клиническим впечатлением врача, включающим оценку выраженности сформированного агорафобического симптомокомплекса (тревоги ожидания и поведения избегания), тяжести ПА (числа симптомов в приступе) и степени социальной дезадаптации больного.

- Для всех пациентов, у которых не отмечено достаточного эффекта того или иного психофармакологического препарата, рекомендуется убедиться в соблюдении пациентами комплаенса с целью верификации факта недостаточного терапевтического ответа на данный препарат [1, 2, 75, 84, 85, 88, 91, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при неэффективности инициальной терапии, в первую очередь, необходимо убедиться в том, что пациент комплаентен, так как нарушение режима приема препарата является причиной формирования резистентности к лечению в значительной части случаев [75, 76, 85, 86, 93]. Нарушения режима терапии могут быть связаны с побочными эффектами, недостаточным пониманием пациентом необходимости следовать назначениям, ощущению отсутствия эффекта от лечения (особенно при приеме антидепрессантов, эффект которых отсрочен) и невнимательным отношением к лечению. Для повышения комплаентности следует обговорить с пациентом возможные побочные эффекты, разъяснить важность четкого соблюдения приема препаратов в указанное время, а также постепенность развития эффекта некоторых препаратов. В случае выявления факта нарушения режима терапии, нужно постараться выяснить причину произошедшего и совместно с пациентом выработать механизм решения возникшей проблемы.

- Тем пациентам, у которых психофармакотерапия препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или #венлафаксином привела к частичному, но не полному купированию симптомов ПР, рекомендуется добавление к терапии производных бензодиазепина на 3 недели (если пациент не получал препараты из группы производные бензодиазепина на начальном этапе) с целью полного купирования симптомов ПР [86, 88, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Оптимальные дозировки препаратов: алпразолам 0,75 - 6 мг/сут; клоназепам** 1 - 4 мг/сут; лоразепам** 2 - 7,5 мг/сут; диазепам** 5 - 30 мг/сут. Способ применения - пероральный, в случае тяжелой выраженности симптомов допускаются внутримышечный и внутривенный способы введения. Длительность терапии - до 3 недель [75, 76, 78, 83, 88, 93].

- Тем пациентам, у которых не удалось достигнуть ремиссии на фоне инициальной терапии препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или #венлафаксином, рекомендуется смена терапии на имипрамин** или кломипрамин** с целью купирования симптомов ПР [75, 76, 78, 83, 88, 93].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).

- Тем пациентам, у которых не удалось достигнуть ремиссии на фоне терапии препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, #венлафаксином, имипрамином**, или кломипрамином**, рекомендуется монотерапия производными бензодиазепина с целью купирования симптомов ПР [75, 76, 83, 88, 103, 116, 117, 121].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Оптимальные дозировки препаратов: алпразолам 0,75 - 6 мг/сут; клоназепам** 1 - 4 мг/сут; лоразепам** 2 - 7,5 мг/сут; диазепам** 5 - 30 мг/сут; бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** 1 - 6 мг/сут. Способ применения - пероральный, в случае тяжелой выраженности симптомов допускаются внутримышечный и внутривенный способы введения. Длительность терапии - не более 6 месяцев. Высокий риск формирования зависимости [75, 76, 86, 103, 115, 116, 117, 118, 120, 121].

- Всем пациентам, у которых была достигнута ремиссия на фоне монотерапии препаратами из группы производных бензодиазепина рекомендуется продолжение терапии в течение не более 6 месяцев с целью поддерживающей терапии для сохранения ремиссии ПР [75, 76, 85, 86, 115, 118, 121].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: в отношении производных бензодиазепина общие рекомендации предписывают их применение короткими курсами [75, 76, 85, 86, 88, 93]. В связи с этим, по соображениям безопасности длительный прием производных бензодиазепина (до 6 месяцев) может быть оправдан только в том случае, если терапия антидепрессантами неэффективна [88, 92, 95, 115]. Важно иметь в виду, что прекращение приема производных бензодиазепина должно проводиться с постепенным снижением дозы для уменьшения выраженности синдрома отмены [76, 116]. При этом, препараты с коротким периодом полувыведения (алпразолам и лоразепам**) вызывают более выраженные синдромы отмены, чем препараты с более длительным периодом полувыведения (клоназепам**, диазепам**) [119, 120, 121].

- После наступления терапевтического эффекта с целью стабилизации эффекта и профилактики рецидивов пациентам с ПР рекомендуется проведение длительной фармакотерапии (не менее 6 месяцев) [75, 76, 85, 86, 88, 92].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: согласно некоторым источникам, длительность проводимой терапии, в целях профилактики рецидива, составляет 12 месяцев. Проводить поддерживающую терапию следует в той же дозе, на которой был достигнут положительный эффект. Важно отметить, что по окончанию срока терапии отмену приема препарата следует проводить с постепенным снижением дозы и тщательным контролем состояния пациента на протяжении как минимум 2 - 3 месяцев [75, 76, 85, 86, 88, 93]. Данная рекомендация связана с возможным возникновением синдрома отмены приема антидепрессантов (СОПА) при резком прекращении приема антидепрессантов [203, 204]. Чтобы избежать СОПА или скорректировать его проявления в случае решения прекратить прием антидепрессанта предлагается следующий алгоритм профилактики и ведения пациентов с синдромом отмены приема антидепрессантов (Приложение Б4) [203, 205, 206].

- Пациентам с ПР при проведении психофармакотерапии рекомендуется оценка эффективности и переносимости терапии, которая проводится на 7 - 14-28-й день психофармакотерапии и далее 1 раз в 4 недели до окончания курса лечения с целью своевременной коррекции проводимого лечения. При непереносимости или недостаточной эффективности проводится коррекция дозировок или смена препарата [75, 76, 85, 86, 88, 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- У пациентов с ПР при проведении психофармакотерапии рекомендуется оценивать следующие побочные эффекты: седация, сонливость, заторможенность, задержка мочеиспускания, запоры или поносы, тошнота, головные боли, головокружение, сексуальная дисфункция, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам и др. в рамках персонализированного подхода с целью снижения вероятности развития побочных эффектов и осложнений от проводимой терапии [75, 76, 85, 86, 88, 92, 209, 253].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: в то же время адекватные дозировки (Приложение А3, таблица 1) и назначения лекарств строго по показаниям значительно снижают риск проявления побочных явлений.

- Для тех пациентов, у которых не удалось достигнуть ремиссии на фоне терапии препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, #венлафаксином, **имипрамином или **кломипрамином, монотерапии производными бензодиазепина, верифицированной комплантностью и диагнозом ПР, рекомендуется переход к стратегиям преодоления резистентности с целью купирования симптомов ПР [75, 76, 85, 86, 88, 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: для резистентных случаев ПР возможно назначение следующих препаратов, для которых имеется небольшое число открытых исследований или серии наблюдений (УУР - C; УДД - 5): антидепрессанты - #миртазапин 15 - 30 мг/сут [207, 208]; #дулоксетин 60 - 120 мг/сут [211]; противоэпилептические препараты - #габапентин 600 - 3600 мг/сут [213, 214], #вальпроевая кислота** 500 - 3000 мг/сут [212, 215, 216]; добавление к антидепрессантам антипсихотических средств - #оланзапин** 2,5 - 20 мг/сут [210, 217], #рисперидон** 0,25 - 3 мг/сут [218], #арипипразол 5 - 30 мг/сут [219]. Для всех вышеперечисленных препаратов рекомендуется пероральный способ введения, сроки терапии в исследованиях прицельно не изучались, их следует определять индивидуально в каждом случае в зависимости от клинического состояния пациента [75, 76, 85, 86, 88, 93]. Применение буспирона, пропранолола** и тразодона оказалось неэффективным при паническом расстройстве [202].