3.1. Медикаментозная терапия

- При начавшихся (неминуемых) ПР в сроках беременности 24⁰ - 33⁶ недель [64] рекомендована токолитическая терапия [65 - 69]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Введение токолитических препаратов может снизить силу и частоту сокращений матки, отсрочить наступление родов на 48 часов и/или даже 7 дней, но не пролонгировать беременность до доношенного срока [70]. Препараты вводятся в течение 48 часов с целью профилактики РДС у плода, проведения магнезиальной терапии для нейропротекции плода, и перевода беременной в стационар 3-й группы. <1> Противопоказаниями для токолитической терапии являются <2>: внутриутробная гибель плода, ВПР, несовместимые с жизнью, тяжелая преэклампсия и эклампсия, кровотечение у матери с нестабильной гемодинамикой, хориоамнионит, противопоказания со стороны матери к данной терапии, ПРПО при сроке беременности более 32⁰ недель, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), несостоятельность рубца на матке, раскрытие маточного зева более 4 см. Токолитическая терапия в сроках менее 24⁰ недель должна быть рассмотрена индивидуально, с разъяснением семье о неблагоприятном прогнозе для новорожденного при родах в этом сроке <3>. 34⁰ недели беременности являются порогом, при котором перинатальная заболеваемость и смертность являются достаточно низкими, чтобы оправдать потенциальные осложнения со стороны матери и плода, и затраты, связанные с проведением токолитической терапии <4>.

--------------------------------

<1> ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor, 2016.

<2> Preterm Labor and Birth Management: Recommendations from the European Association of Perinatal Medicine, 2017.

<3> Obstetric Care Consensus No. 3: Periviable Birth, ACOG, 2015.

<4> ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor, 2016.

- При отсутствии объективных признаков ПР (отсутствие укорочения шейки матки по данным УЗ-цервикометрии и при отрицательных результатах тестов на ПР (при их выполнении) токолитическая терапия не рекомендована [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: токолитическая терапия проводится только при неминуемых преждевременных родах. В 75 - 95% случаях у данной категории беременных в течение 7 дней ПР не происходит, что требует крайне селективного подхода при принятии решении о проведении острого токолиза [72].

- В качестве первой линии токолитической терапии рекомендованы #нифедипин** (блокатор "медленных" кальциевых каналов, АТХ селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды) [73 - 75] и атозибан** (препарат, блокирующий рецепторы окситоцина - АТХ G02CX Прочие препараты, применяемые в гинекологии) [68].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: #Нифедипин** [77] не зарегистрирован в качестве токолитического средства и используется off-label, поэтому перед его применением необходимо заключение врачебной комиссии (заведующий отделением и 2 врача акушера-гинеколога) и письменное информированное согласие пациентки на его использование. Схема применения: 20 мг внутрь, далее, если сокращения матки сохраняются по 10 мг каждые 6 часов в течение 3 - 7 дней или до завершения перевода беременной (в зависимости от того, что наступит раньше) <5>. Побочные эффекты (только со стороны матери): артериальная гипотензия (в этих случаях показано снижение дозы препарата), тахикардия, головные боли, головокружение, тошнота. Рекомендуемый мониторинг: периодический контроль ЧСС плода, измерение пульса, артериального давления (АД) каждые 30 минут в течение первого часа, затем каждый час в течение первых 24 часов, затем каждые 4 часа. Рекомендации ВОЗ, опубликованные в 2022 году, определяют #Нифедипин** препаратом выбора, на основании оптимального соотношения пользы и вреда, стоимости, приемлемости²⁷.

--------------------------------

<5> WHO recommendation on Tocolytic therapy for improving preterm birth outcomes, 2022.

Атозибан** является высокоселективным блокатором рецепторов окситоцина, с небольшим количеством побочных эффектов, однако не было доказано его преимуществ по сравнению с #нифедипином** [76], [74]. Учитывая это, а также высокую стоимость препарата, он должен назначаться при наличии противопоказаний к применению #нифедипина** и других токолитиков, особенно в сроках 32⁰ - 33⁶ недель 24 [73]. Схема применения: препарат вводится внутривенно в 3 последовательных этапа согласно инструкции. Общая продолжительность курса лечения не должна превышать 48 часов, максимальная доза - не более 330 мг. Повторный курс можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Побочные эффекты (со стороны матери): тошнота, рвота, гипергликемия, головная боль, головокружение, тахикардия, артериальная гипотензия в этих случаях показано снижение дозы препарата), зуд, кожная сыпь. Рекомендуемый мониторинг: аналогичен мониторингу при применении #нифедипина**.

- В качестве второй линии токолитической терапии рекомендованы нестероидные противовоспалительные препараты (АТХ Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты) (#индометацин) до 28⁶ недель <6> [78].

--------------------------------

<6> WHO recommendation on Tocolytic therapy for improving preterm birth outcomes, 2022.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: #Индометацин [77] применяется начиная с 50 - 100 мг ректально или внутрь, затем по 25 мг каждые 6 часов (не более 48 часов). Побочные эффекты со стороны матери: тошнота, рефлюкс-эзофагит, гастрит. Побочные эффекты со стороны плода после 31 недели гестации: преждевременное закрытие артериального протока, олигурия и маловодие. Противопоказания к назначению: нарушения свертываемости крови, повышенная кровоточивость, нарушение функции печени, язвенная болезнь желудка/12-перстной кишки, бронхиальная астма, повышенная чувствительность к аспирину, ЗРП, ВПР почек у плода <7>. Частота побочных эффектов значительно меньше при использовании не более 48 часов при сроке беременности менее 28 недель. Наличие олигогидрамниона и/или выявление сужения артериального протока является показанием для прекращения терапии.

--------------------------------

<7> Preterm Labor and Birth Management: Recommendations from the European Association of Perinatal Medicine, 2017

- Не рекомендованы бета-адреномиметики (АТХ Селективные бета2-адреномиметики, Симпатомиметики, токолитические препараты) в качестве препаратов для токолитической терапии в связи с повышенным риском развития в дальнейшем астмы у детей [79].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Последние исследования показывают, что бета-адреномиметики могут оказывать влияние на перинатальное программирование (ассоциированы с развитием астмы у детей). В исследовании Ogawa, 2017 показано, что их внутриутробное воздействие связано с доза- и времязависимым повышенным риском развития астмы у детей [79].

Необходимо отметить, что данная рекомендация распространяется и на гексопреналин**, несмотря на то, что он является токолитиком с доказанной эффективностью [65].

- Не рекомендован магния сульфат** в качестве препарата для токолитической терапии [80].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Не рекомендована многокомпонентная токолитическая терапия (>= 3 лекарственных препаратов) из-за отсутствия исследований, доказывающих безопасность, а также соотношение польза-риск [64].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Не рекомендована рутинная поддерживающая токолитическая терапия после проведенного острого токолиза [81].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При ПРПО, начавшихся или запланированных (индуцированных) ПР рекомендовано внутривенное введение магния сульфата** в 24⁰ - 33⁶ недель беременности с целью нейропротекции плода <8> [82], [83].

--------------------------------

<8> Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24 + 0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Магнезиальная терапия снижает частоту церебрального паралича, двигательных нарушений. Максимальный эффект отмечается до 30⁶ недель [83]. Применение магния сульфата** противопоказано женщинам с миастенией, так как он может спровоцировать тяжелый миастенический криз. Следует также избегать его назначения женщинам с нарушением сердечной проводимости из-за его антиинотропного действия. Поскольку магний выводится почками, у женщин с нарушением функции почек может отмечаться повышенное содержание магния в сыворотке, что может провоцировать токсическое действие и, следовательно, у данной категории пациенток доза должна быть подобрана индивидуально [84]. Схема применения: болюсно 4 г магния сульфата** в течение 20 - 30 минут с последующим внутривенным введением 1 г в час до родов или в течение 24 часов (в зависимости от того, что наступит раньше)³³. Необходим контроль клинических признаков токсичности магния не реже чем каждые 4 часа (пульс, артериальное давление, частота дыхания и глубокие сухожильные (например, коленные) рефлексы) <9> [77]. Магния сульфат** следует начинать вводить, когда планируются или ожидаются ПР, лучше в ближайшие 4 часа до родов. В случае ненаступления родов инфузия должна быть прекращена через 24 часа. Магния сульфат** следует вводить независимо от причины преждевременных родов (спонтанные или индуцированные), а также при многоплодной беременности <10>. Хотя принято, что терапия проводится однократно, появились данные о том, что однократная болюсная инъекция 4 г магния сульфата** для стимуляции выработки BDNF при крайне "подозрительных" преждевременных родах и 4 г повторно, когда преждевременные роды становятся неизбежными, может быть лучшей с точки зрения безопасности, а также, по-видимому, имеет более сильное обоснование для нейропротекции [85]

--------------------------------

<9> NICE Guidance, Preterm labour and birth, 2016 (с обновлениями от 10.06.2022)

<10> FIGO good practice recommendations on magnesium sulfate administration for preterm fetal neuroprotection, 2021

- При ПРПО рекомендована антибактериальная терапия с целью пролонгирования беременности и снижения неонатальной заболеваемости с момента постановки диагноза ПРПО в течение 10 дней, либо до родов (если они начинаются ранее) <11>, <12> [86].

--------------------------------

<11> ACOG, Practice Bulletin No. 172: Premature Rupture of Membranes, 2016.

<12> Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24 + 0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: научно доказанными и подтвержденными препаратами являются #ампициллин** по 2 г внутривенно через 6 ч в течение 48 ч и #амоксициллин** по 250 мг каждые 8 ч в течение 5 дней или #эритромицин** по 250 мг каждые 6 ч максимум до 10 дней. Применение антибактериальных препаратов системного действия ассоциировано со значительным снижением частоты хориоамнионита, неонатальной инфекции и перинатальной смертности [87]. Решение о повторном курсе антибактериальной терапии принимается в зависимости от результатов инфекционно-воспалительного процесса и результатов микробиологического (культурального) исследования. Пенициллины широкого спектра действия и эритромицин** остаются рекомендуемыми схемами антибиотикотерапии для снижения клинического течения хориоамнионита [88]. Вместе с тем, исследования по сравнительному изучению эффективности эритромицина и #азитромицина показали, что применение #азитромицина у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек перед родами было связано с аналогичным латентным периодом, но более низкой частотой клинического хориоамнионита, чем при применении эритромицина [89]. Другие исследования показали более высокую частоту развития дистресс синдрома новорожденных при приеме #азитромицина в течение 5 дней, поэтому авторы считают, что однодневный курс приема #азитромицина возможен при наличии противопоказаний к приему эритромицина [90]. Возможно назначение комбинированной терапии пенициллинов парентерально и #азитромицин 1000 мг перорально однократно. Данная схема охватывает Streptococcus agalactiae, грамотрицательные (Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli) и атипичные бактерии, такие как Chlamydiae, Ureaplasma, которые могут присутствовать в вагинальной флоре [91].

Перед применением #азитромицина необходимо заключение врачебной комиссии (заведующий отделением и 2 врача акушера-гинеколога) и письменное информированное согласие пациентки на его использование, так как дозировки и длительность терапии используется off-label.

Схемы применения:

- #азитромицин 1000 мг перорально однократно

- #азитромицин 500 мг перорально с последующим приемом по 250 мг перорально в течение четырех дней

- #азитромицин 500 мг внутривенно в течение двух дней с последующим приемом 500 мг перорально в течение пяти дней [92].

- При ПРПО не рекомендовано применение амоксициллина + клавулоновой кислоты** в связи с высокой частотой развития некротизирующего энтероколита у новорожденных [93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При ПРПО амниоинфузии в рутинной клинической практике не рекомендованы [94].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Амниоинфузия может улучшить неонатальные исходы за счет предотвращения компрессии пуповины, постуральных деформаций, снижения легочной гипоплазии и внутриутробной инфекции, однако из-за недостаточного количества исследований на данный момент не рекомендована в рутинной клинический практике [94].