3.9. Лечение анапластического рака щитовидной железы

Проведении тонкоигольной биопсии под ультразвуковым наведением рекомендовано при первичной диагностики анапластического РЩЖ.

- В случае получения неинформативного результата биопсии при клиническом подозрении на наличие анапластического РЩЖ рекомендовано проведение толстоигольной трепан-биопсии образования под контролем УЗИ [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При установлении диагноза анапластического РЩЖ рекомендована срочная маршрутизация пациента в специализированный центр, располагающий возможностью проведения генетических исследований, таргетной терапии и опытом хирургического лечения пациентов с анапластическим РЩЖ. Попытки лечения пациентов в онкологических учреждениях общего профиля не рекомендованы [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При установлении цитологического диагноза анапластического РЩЖ рекомендовано в кратчайшие сроки определить наличие мутации BRAF^V600E в цитологическом материале или в материале, полученном при трепанбиопсии [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: В АРЩЖ, содержащем области ВДРЩЖ, мутации BRAF^V600E были обнаружены как в АРЩЖ так и в ПРЩЖ, что позволяет предположить, что мутации BRAF играют роль в развитии АРЩЖ из ДРЩЖ. Таким образом, процесс дедифференцировки, вероятно, вызван прогрессивным накоплением соматических мутаций в генах, связанных со злокачественными новообразованиями, особенно в TP53 и генах, которые кодируют белки, участвующие в пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)-AKT.

Среди АРЩЖ мутация BRAF^V600E является наиболее часто встречающейся мутацией, наблюдаемой в 50-70% случаев. Если ПРЩЖ сосуществует в ткани щитовидной железы с АРЩЖ, более 90% опухолей могут содержать мутацию BRAF^V600E.

Также описано, что (MAPK) киназы (MEK) киназы усиливают противоопухолевую активность по сравнению с однокомпонентными ингибиторами серин-треонинкиназы B-raf (BRAF), что позволяет предположить, что двойное ингибирование сигнального пути MAPK улучшает ответ на лечение и задерживает или предотвращает реактивацию пути MAPK, известный механизм резистентности.

Эта стратегия оказалась успешной при лечении меланомы и рака легкого с мутацией BRAF V600, при этом комбинированное ингибирование BRAF и MEK увеличивало общую частоту ответа, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибитором серин-треонинкиназы B-raf (BRAF).

- Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутации BRAF V600 проводить методами ПЦР или секвенирования [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Методика ПЦР обеспечивает максимальную скорость получения ответа, при наличии положительной реакции достоверность заключения очень высока, что позволяет быстро начать таргетную терапию, однако встречаются ложно-отрицательные результаты. Методика секвенирования требует большего времени на выполнение, однако обладает большей чувствительностью, в связи с чем ее применение может быть оправданным в случае отрицательного результата ПЦР.

- При проведении молекулярно-генетического исследования мутации BRAF V600 методами ПЦР или секвенирования одновременно рекомендован анализ и других мутаций, потенциально способных повлиять на выбор лекарственного лечения (молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ALK, NTRK, RET, TSC2, PI3K/mTOR/AKT, ROS1). Определение экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При анапластическом РЩЖ рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления молекулярных мишеней и последующей пользы от определенной таргетной терапии [48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: При наличии генетических мишеней для применения таргетных препаратов следует приложить все усилия для включения пациента в соответствующие клинические исследования, либо применить таргетные препараты по решению врачебной комиссии. Так, если у пациента есть мутации в RET-протоонкогене, то может использоваться терапия селперкатинибом (перорально при весе менее 50 кг 120 мг раз в день, при весе более 50 кг 160 мг раз в день) [21], при наличии слияний в гене NTRK рекомендована терапия ларотректинибом или энтректинибом (в т.ч. при мутации/слиянии в гене ROS1) [21].

- Всем пациентам с установленным диагнозом анапластического РЩЖ рекомендовано выполнение позитронно эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП и МРТ головного мозга с целью исключения отдаленных метастазов опухоли, значительно влияющих на прогноз и тактику лечения [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: При отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ или необходимости длительного ожидания исследования целесообразно выполнение КТ органов грудной полости, органов брюшной полости, органов малого таза с внутривенным болюсным контрастированием.

- В случае выявления мутации BRAF^V600E при рецидивном и/или нерезектабельном и/или метастатическом АПРЩЖ рекомендовано применение #дабрафениба** (перорально 150 мг два раза в день) в сочетании с #траметинибом** (перорально 2 мг в день) или #вемурафениб** 960 мг 2 раза в сутки перорально + #кобиметиниб** 60 мг 1 раз в сутки внутрь, длительность курса 21 день, перерыв между курсами 7 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [21, 49, 50, 54, 63].

Для #дабрафениба** в сочетании с #траметинибом** Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Для #вемурафениба** с #кобиметинибом** Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Комбинированная терапия ингибиторами сигнальных путей BRAF и MEK более эффективна, чем терапия L01EC: ингибитором B-raf серин-треонинкиназы (BRAF) в монорежиме. Выявление отдаленных метастазов опухоли не должно являться поводом для отказа от таргетной терапии или задержки с началом терапии, поскольку ответ опухоли на лечение в данный момент непредсказуем, и существуют случаи полного ответа на таргетную терапию. При выраженном клиническом ответе и соответствии опухолевого процесса критериям резектабельности возможно рассмотрение вопроса о хирургическом лечении.

- Оценку резектабельности опухоли, имеющей мутацию BRAF ^V600E, рекомендовано проводить после таргетной терапии BRAF (АТХ L01EC)/MEK (АТХ L01EE) ингибиторами [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтвержденного слияния гена NTRK рекомендован ларотректиниб 100 мг x 2 р/сут перорально с целью повышения выживаемости до прогрессирования или неприемлемой токсичности [51].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтвержденного слияния гена NTRK рекомендован энтректиниб 600 мг x 1 р/сут перорально с целью повышения выживаемости [52].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтвержденной мутации гена RET рекомендован селперкатиниб в дозе 120 мг два раза в сутки (при массе тела менее 50 кг) и 160 мг два раза в сутки (при массе тела 50 кг и более) перорально с целью повышения выживаемости [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При возможности R0/R1 резекции опухоли рекомендовано радикальное удаление опухоли в объеме тиреоидэктомии с избирательной резекцией всех пораженных локальных или регионарных структур и лимфатических узлов с целью увеличения показателей выживаемости пациентов [53, 54].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для оценки возможности радикальной резекции опухоли рекомендованы эзофагогастродуоденоскопия и ларинго-бронхоскопия [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Послеоперационный гистологический диагноз анапластического РЩЖ требует обязательного подтверждения иммуногистохимическим методом [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- После проведения хирургического лечения рекомендовано использование лучевой терапии на область шеи (предпочтительно, IMRT) в сочетании с химиотерапией [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Начало химиотерапии рекомендовано в течение первой недели после хирургического вмешательства с последующим началом лучевой терапии.

- химиотерапия рекомендована в случаях отсутствия генетических мишеней для использования таргетной терапии. рекомендуется применять следующие режимы химиотерапии [21]: #паклитаксел** 60 - 100 мг/м2 + карбоплатин** AUC 2 в/в еженедельно или #паклитаксел** 60 - 90 мг/м2 в/в кап, еженедельно или #паклитаксел** 135 - 175 мг/м 2 + карбоплатин** AUC 5 - 6 в/в 1 раз в 3 недели или #доцетаксел** 60 мг/м2 + доксорубицин** 60 мг/м2 в/в раз в 3 - 4 недели до неприемлемой токсичности или #доцетаксел** 20 мг/м2 + доксорубицин** 20 мг/м 2 в/в еженедельно или доксорубицин** 60 - 75 мг/м2 в/в раз в 3 недели или доксорубицин** 20 мг/м2 в/в еженедельно [21, 55 - 64].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)