3.3.1. Лечение НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

- Рекомендована нормализация массы тела за счет изменения образа жизни (изменения питания и расширения физической активности) пациентам с НАЖБП и сахарным диабетом 2-го типа с целью улучшения чувствительности тканей к инсулину и уменьшения содержания жира в печени [79, 215].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Изменение образа жизни при сочетании СД 2-го типа и НАЖБП должно соответствовать КР "Сахарный диабет 2-го типа у взрослых" [79]. Принципы питания при НАЖБП и СД 2-го типа близки и не противоречат друг другу. Степень снижения массы тела ассоциирована с выраженностью улучшения гистологических параметров НАЖБП и НАСГ. В 12-месячном проспективном исследовании показано, что все пациенты, снизившие массу тела более чем на 10%, имели улучшение гистологических показателей: шкалы NAS, у 90% пациентов отмечалось разрешение НАСГ, у 45% была регрессия фиброза [216].

Помимо простого снижения массы тела, соблюдение диеты (с ограниченным содержанием углеводов и повышенным содержанием белка) на протяжении 6 недель позволяет добиться лучшего контроля гликемии, приводит к снижению уровня ТГ сыворотки крови, уменьшает выраженность стеатоза печени (оцениваемого по данным МР-спектроскопии) у пациентов с СД 2-го типа [215].

Учитывая тот факт, что СД 2-го типа и НАЖБП имеют общие патогенетические черты, не удивительно, что некоторые методы, используемые для лечения СД 2-го типа, активно применяются и для лечения НАЖБП. В настоящее время проведены многочисленные исследования, нацеленные на поиск гипогликемического препарата, который мог бы повлиять на патологические изменения при НАЖБП и НАСГ. Такой препарат должен снижать массу тела, сокращать кардиоваскулярные события, предотвращать развитие поздних стадий НАЖБП, а также иметь низкую стоимость, долгосрочную безопасность и улучшать качество жизни.

- Рекомендовано применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (#лираглутида (1,8 - 3,0 мг/сут), #семаглутида** (2,4 мг/нед) пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью снижения массы тела, уменьшения ИР, снижения лабораторных показателей воспаления [217 - 220].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Инкретиномиметики, включая аналоги глюкагоноподобного пептида-1, используются для лечения СД 2-го типа и ожирения. Они стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают липогенез de novo, приводят к снижению массы тела, ИР и уровня сывороточных трансаминаз. Использование аналогов глюкагоноподобного пептида-1 - очень привлекательный и многообещающий метод лечения НАЖБП, однако пока неизвестно, оказывает ли данная группа препаратов прямой эффект на гепатоциты, напрямую уменьшая печеночный стеатоз и воспаление, или же эффект достигается за счет снижения массы тела.

Одним из наиболее изученных препаратов указанной группы для лечения пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП выступает #лираглутид. По данным метаанализа 8 исследований, этот препарат приводил к уменьшению как ИМТ и объема талии, так и содержания жира в печени, что оценивалось неинвазивными методами, причем превосходил по выраженности эффектов другие гипогликемические препараты (#метформин**, инсулины и их аналоги, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4)) [217]. Схожие результаты были получены в систематическом обзоре с метаанализом [218]. Кроме этого, прием #лираглутида способствовал уменьшению уровня сывороточных трансаминаз и билирубина, а также улучшению показателей неинвазивного индекса фиброза APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index - отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов) [217].

Также инициированы исследования другого препарата из группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 - #семаглутида**. В настоящее время завершена II фаза клинического исследования препарата #семаглутид** у пациентов с НАСГ и фиброзом. #Семаглутид** обеспечил статистически значимую регрессию НАСГ, однако статистически значимой разницы между препаратом и плацебо относительно уменьшения фиброза не было выявлено [219]. Несмотря на отсутствие убедительных данных об уменьшении фиброза печени по данным гистологического исследования, в отдельных метаанализах сообщается об уменьшении жесткости ткани печени на фоне применения #семаглутида** [220 - 222].

В исследованиях эффективности #лираглутида и #семаглутида** у пациентов с СД 2-го типа отмечено снижение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [223, 224], что было ассоциировано в том числе со снижением массы тела [225]. Рекомендуемая продолжительность применения #лираглутида (1,8 - 3,0 мг/сут) - не менее 48 недель, #семаглутида** (2,4 мг/нед) - от 48 до 72 недель по данным исследований.

- Рекомендовано рассмотреть назначение #пиоглитазона в дозе 30 - 45 мг/сут у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа с целью уменьшения стеатоза и воспаления в печени при уровне АЛТ < 2,5 ВГН [176, 226 - 227, 364].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Тиазолидиндионы - класс антидиабетических препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, участвующих в регуляции метаболизма липидов. Один из представителей этого класса - #пиоглитазон в дозе 30 - 45 мг/сут по сравнению с плацебо в нескольких исследованиях и метаанализах продемонстрировал эффективность при лечении НАСГ в отношении улучшения лабораторных тестов печеночной панели и гистологической картины (выраженности стеатоза и активности воспаления) у пациентов с НАСГ с СД 2-го типа и без него [176, 227, 228]. В систематическом обзоре исследований, посвященных эффектам терапии #пиоглитазоном, сообщалось об уменьшении признаков стеатоза печени у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа, что подтверждалось и гистологически [228]. Несмотря на отсутствие явного влияния на фиброз, в ряде исследований жесткость печени, оцениваемая по данным транзиентной и МР-эластометрий, снижалась, однако при этом не происходило уменьшения содержания коллагена IV типа 7S в сыворотке крови, что говорит о том, что снижение жесткости происходит преимущественно за счет фракции жира. Также в этой работе было отмечено значимое положительное влияние на лабораторные показатели воспаления (снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) и дислипидемии (уменьшение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа при приеме #пиоглитазона [172].

Негативными сторонами лечения #пиоглитазоном служат прибавка массы тела, повышение риска развития рака мочевого пузыря в долгосрочном периоде и остеопороза. Препарат также не рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и получающим высокие дозы инсулинов и их аналогов или амлодипина** [229]. Как европейская, так и американская ассоциация по изучению печени рассматривают возможность использования #пиоглитазона для лечения НАСГ только у отдельных групп пациентов, учитывая риски развития вышеуказанных состояний. Рекомендуемая доза препарата - 30 - 45 мг в сутки, продолжительность приема - не менее 24 недель. Противопоказанием к назначению #пиоглитазона служит уровень АЛТ, превышающий ВГН в 2,5 раза [230].

- Рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью контроля гликемии, а также уменьшения содержания жира в печени [231, 233].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2) представляют собой относительно новый класс антидиабетических препаратов, подавляющих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах по инсулинонезависимому механизму. Помимо своей основной функции, для этих препаратов установлено наличие целого ряда плейотропных эффектов, включающих кардио- и нефропротекцию. В последнее время привлекает внимание способность ИНПГ-2 типа оказывать положительное влияние на течение НАЖБП [232]. По данным метаанализа 10 РКИ, включавших 573 пациента с НАЖБП и СД 2-го типа, прием ИНПГ-2 (преимущественно #дапаглифлозина**, #ипраглифлозина**) на протяжении от 12 недель приводил к более существенному снижению уровня АЛТ, АСТ, уменьшению показателя FIB-4 в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Также отмечалось положительное влияние на снижение массы тела, уменьшение висцерального жира и содержания жира в печени, которое оценивалось по данным МРТ-PDFF [233]. В крупном метаанализе были получены схожие результаты, однако при оценке фиброза по показателю коллагена IV типа 7S, а не индексу FIB-4 не было получено статистически значимой разницы между группой ИНПГ-2 и контрольной группой, которая включала другие гипогликемические препараты. В исследовании также отмечалось значимое положительное влияние на уровень ХС ЛПНП при приеме ИНПГ-2 более 24 недель в сравнении с группой контроля. Еще один важный вывод работы - подтверждение высокой безопасности ИНПГ-2. Несмотря на известные нежелательные лекарственные реакции в виде повышенного риска урогенитальных инфекций, авторы сообщают о наличии несущественной статистической разницы между исследуемыми группами [234].

По данным 2 метаанализов с включением 16 РКИ (699 пациентов) и 18 РКИ (1330 пациентов), применение ИНПГ-2 (#дапаглифлозин**, #эмпаглифлозин**, #ипраглифлозин**) в течение 12 - 24 недель приводило к статистически значимому уменьшению неинвазивных показателей стеатоза (по данным МРТ) и фиброза (индекс FIB-4, жесткость печени, CAP-параметр, сывороточное содержание коллагена IV типа 7S) [235, 236]. Рекомендуемая доза #дапаглифлозина** - 5 - 10 мг в сутки, #эмпаглифлозина** - 1 - 25 мг/сут. Прием препаратов рассчитан на длительное время как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

- Рекомендовано добавление УДХК** в дозе 13 - 15 мг/кг/сут в схемы гипогликемической терапии пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа для улучшения контроля гликемии [237, 238].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В крупном систематическом обзоре с метаанализом клинических исследований был показан эффект УДХК**, применяемой в различных дозах продолжительностью от 6 недель до 2 лет, на гликемические параметры [237]. Так, метаанализ 7 исследований с применением 8 групп лечения УДХК** продемонстрировал статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак после такой терапии (взвешенная разность средних -3,30 ммоль/л). Метаанализ 2 групп лечения показал статистически значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина (взвешенная разность средних - -0,41%). В дополнение к этому, метаанализ 4 групп лечения также выявил статистически значимое снижение уровня инсулина в плазме без существенного влияния на HOMA-IR. Результаты этого метаанализа показали, что УДХК** значительно снижает концентрацию глюкозы в плазме натощак, гликированного гемоглобина и инсулина, что свидетельствует о ее положительном влиянии на гомеостаз глюкозы.

В 2021 г. было опубликовано РКИ с 240 участниками, в ходе которого оценивались эффекты применения #эмпаглифлозина** в дозе 25 мг и УДХК** в дозе 250 мг/сут на протяжении 6 месяцев. Так, в группе #эмпаглифлозина** отмечалось более значительное уменьшение стеатоза по данным МРТ-PDFF, более выраженное снижение уровня ТГ, глюкозы в сравнении с группой приема УДХК**. При этом УДХК** превосходила #эмпаглифлозин** в аспекте уменьшения индексов фиброза печени и ИР. Влияние на ИМТ и уровень сывороточных трансаминаз в обеих группах было сопоставимо. Полученные результаты позволили авторам прийти к выводу, что оба препарата обладают достаточной безопасностью и эффективностью и могут быть использованы для лечения НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа [238]. Рекомендуемая доза УДХК** - 13 - 15 мг/кг/сут. Длительность приема - не менее 6 недель.