Документ применяется с 1 января 2025 года. До этого срока действовал в предыдущей редакции.

3.3.3. Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и АССЗ

3.3.3 Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и АССЗ

НАЖБП уже на стадии стеатоза является самостоятельным фактором риска развития ССЗ, независимым от СД 2-го типа, дислипидемии или ожирения. У пациентов с НАЖБП и дислипидемией целевые уровни показателей липидного обмена определяются сердечно-сосудистым риском. При назначении гиполипидемической терапии пациентам с НАЖБП целевые уровни липидов выбираются в соответствии с КР "Нарушения липидного обмена" [83].

- Рекомендовано назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ для предотвращения риска развития их осложнений и улучшения течения НАЖБП [83, 254, 255].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) подавляют синтез ХС в печени и широко используются в лечении дислипидемии, АССЗ для первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений. НАЖБП часто сочетается с дислипидемией и другими кардиометаболическими нарушениями, такими как АГ, ИБС, ХСН, нарушения ритма и проводимости [93, 256]. В связи с этим таким пациентам часто назначаются статины. Дозы статинов рассчитываются согласно КР "Нарушения липидного обмена" [83, 257].

Согласно проведенным систематическим обзорам и метаанализам, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы имеют хороший профиль безопасности при НАЖБП и сами по себе способствуют снижению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ [255, 258, 259]. Это особо актуально для тех пациентов, которые имеют повышенный уровень печеночных ферментов перед началом приема ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В ряде исследований показано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с НАСГ и дислипидемией приводят к уменьшению стеатоза, воспаления и фиброза [255, 258 - 261].

При назначении гиполипидемической терапии производится контроль трансаминаз через 8 - 12 недель от ее начала. В случае если АЛТ превышает 3 ВГН, производится отмена препарата. У пациентов с НАСГ и исходно повышенными показателями АЛТ вместо ВГН следует использовать исходный уровень АЛТ [262].

- Рекомендовано пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы комбинировать с УДХК** в дозе 10 - 15 мг/кг для усиления их гиполипидемического эффекта при недостаточной эффективности стандартной тактики или непереносимости высоких доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [263 - 264].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В рандомизированном проспективном клиническом исследовании пациентов с гиперхолестеринемией было показано, что при неэффективности терапии симвастатином** (20 мг/сут) или аторвастатином** (20 мг/сут) их комбинация с УДХК** была статистически значимо более эффективна в сравнении с увеличением дозы ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в два раза по влиянию на уровни общего ХС и ХС ЛПНП [265].

В мультицентровом наблюдательном исследовании РАКУРС оценивалась эффективность и безопасность сочетанного назначения статинов и УДХК** у пациентов с хроническими заболеваниями печени и ССЗ, которые нуждались в назначении статинов. По результатам исследования добавление УДХК** к терапии статинами приводило к статистически значимо лучшему эффекту в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: целевые уровни ХС ЛПНП среди пациентов, принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и УДХК**, к концу 6-месячного периода терапии были достигнуты у 37% пациентов, а среди принимавших только ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - у 20%. Также было отмечено, что комбинация УДХК** со ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препятствует статин-индуцированному росту сывороточных трансаминаз [263].

При вторичном анализе исследования РАКУРС из общей группы участников были выделены пациенты с НАЖБП (89%). У них монотерапия статинами в течение первого месяца лечения характеризовалась положительной динамикой показателей липидного обмена в отсутствие неблагоприятного влияния на печеночные функциональные тесты. В свою очередь, комбинированная терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и УДХК** в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [264].

На экспериментальной модели НАЖБП было показано, что комбинация УДХК**, #розувастатина и #эзетимиба приводит к статистически значимому снижению уровня АЛТ, оказывает антиапоптотический и антифибротический эффект в сравнении с действием комбинации #розувастатин + #эзетимиб [266].

Результаты исследований показали, что УДХК** способна потенцировать действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, что особенно актуально для пациентов с неэффективностью низких доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и непереносимостью их высоких доз. Рекомендуемая доза УДХК** - 10 - 15 мг/кг/сут.

- Рекомендовано назначение пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ #эзетимиба в дозе 10 мг/сут в режиме моно- или комбинированной терапии при непереносимости или недостаточной эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в целях уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения течения НАЖБП [83, 267].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: #Эзетимиб блокирует переносчик стеролов NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) на апикальной мембране энтероцитов, что снижает всасывание пищевого ХС и может приводить к определенной положительной динамике гистологических признаков НАЖБП. У пациентов с НАЖБП сохраняются благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при монотерапии и в комбинации с #эзетимибом [267]. По данным метаанализа 6 клинических исследований #эзетимиб снижал уровень трансаминаз и ГГТ, уменьшал стеатоз печени и баллонную дистрофию гепатоцитов, но не влиял на воспаление и фиброз [267]. В другом метаанализе #эзетимиб, напротив, снижал активность стеатогепатита, но не влиял на выраженность стеатоза [268]. Такие различия в выводах двух метаанализов могут быть продиктованы малым количеством исследований, в которых оценивалась гистологическая картина печени. В открытом РКИ ESSENTIAL комбинация #эзетимиба со ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы уменьшала содержание жира в печени, оцененного методом МРТ-PDFF [269].

При применении комбинации #эзетимиба с #ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы также требуется контроль лабораторных показателей (АЛТ, АСТ). В случае повышения трансаминаз дальнейшее решение об отмене терапии (всей комбинации или только ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) и (или) коррекции доз препаратов осуществляется в соответствии с инструкцией, актуальной для статинов. При развитии ЦП следует воздержаться от применения #эзетимиба при появлении признаков декомпенсации функции печени (класс B - C по Чайльд-Пью).

- Рекомендовано пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ назначение #омега-3 кислот этиловые эфиры в дозе 4 г/сут с целью уменьшения уровня ТГ и стеатоза печени [276].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: #Омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК) - препараты, применяемые для снижения уровня ТГ. В доклинических исследованиях была продемонстрирована способность #омега-3 триглицеридов, включая другие эфиры и кислоты уменьшать липогенез в печени и повышать чувствительность к инсулину [273]. В исследовании REDUCE-IT с участием 8179 пациентов было доказано положительное влияние эйкозапентаеновой кислоты (#омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в сочетании со статином на "твердые" конечные точки - сердечно-сосудистые события [274]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ назначение эйкозапентаеновой кислоты (#омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в дозе 2,4 г/сут у пациентов с НАЖБП хотя и не влияло на гистологические параметры НАСГ, но снижало уровень ТГ у пациентов по сравнению с плацебо без увеличения серьезных побочных эффектов [275]. В то же время в другом исследовании, в котором содержание жира в печени определялось с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, позволяющей точнее оценить содержание жира в печени в целом, показано, что курс комбинацией #омега-3 кислот этиловые эфиры - комбинацией докозагексаеновой кислотой и эйкозапентаеновой кислоты в дозе 4 г/сут - уменьшал содержание жира в печени [276]. По данным метаанализов, #омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты могут снизить содержание жира в печени, показатели печеночных ферментов и липидов крови [270 - 272].

Рекомендоваться может только лекарственный препарат #омега-3 кислот этиловые эфиры, так как биологически активные добавки, содержащие #омега-3 ПНЖК, не имеют утвержденных клинических показаний, доказанной терапевтической эффективности, фармацевтической и биологической эквивалентности и не могут быть использованы для замены рецептурных препаратов [277]. Доза и длительность применения препарата регулируется КР "Нарушения липидного обмена" [83].

- Рекомендуется назначение #фенофибрата** в дозе 145 - 200 мг/сут пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ с целью снижения сердечно-сосудистого риска и уровня трансаминаз [83, 278].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Фибраты используются в лечении дислипидемии, при этом только #фенофибрат** может использоваться в комбинации со статинами. Существуют теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ, согласно которым #фенофибрат** может оказывать позитивное влияние на НАЖБП [279]. Крупных исследований по изучению влияния фибратов на НАЖБП не проводилось. В небольшом РКИ с парными биопсиями 48-недельная терапия #фенофибратом** приводила к снижению доли пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз, глюкозы, ЩФ и ГГТ и уменьшению баллонной дегенерации без влияния на степень стеатоза, лобулярного воспаления, фиброза [278]. Исследования, изучавшие эффективность фибратов при дислипидемии в сочетании с НАЖБП, не показали увеличения побочных эффектов, а в отдельных, напротив, наблюдалось снижение трансаминаз [278 - 280].

При назначении #фенофибрата** в первый год терапии требуется контроль уровня трансаминаз и креатинина каждые 3 месяца, при совместном применении со статинами повышается риск рабдомиолиза.

- Рекомендуется рассмотреть дополнительное назначение фосфолипидов (эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ)) в дозе 1800 мг/сут пациентам с НАЖБП и наличием коморбидностей (дислипидемией, ожирением, СД 2-го типа) в составе комплексной терапии для повышения эффективности фармакотерапии [281, 282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В настоящее время накоплено большое количество исследований, посвященных применению ЭФЛ в лечении НАЖБП. Большинство из них - небольшого размера, тем не менее составляют научную базу применения указанного класса препаратов. ЭФЛ в исследованиях главным образом применяются в составе комплексной терапии: в сочетании с гипогликемической, гиполипидемической терапией, совместно с УДХК** или пробиотиками. Это объясняется тем, что ЭФЛ не только обладают собственной фармакологической активностью, но и являются биоэнхансерами (биопотенциаторами). При использовании в виде комплекса или совместном введении с другими лекарственными веществами они могут потенциально обеспечивать их более высокую биодоступность (фармакокинетический энхансинг), а следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг) [283, 284]. Адъювантное действие ЭФЛ продемонстрировано в наблюдательном исследовании, включающем 2843 пациента со стеатозом печени и кардиометаболической коморбидностью (СД 2-го типа, гиперхолестеринемия, АГ, ожирение или повышенная масса тела). У 69,6% пациентов после трехмесячного приема ЭФЛ и у 81,4% пациентов через 6 месяцев терапии произошло улучшение ультразвуковых характеристик состояния печени на фоне базисной фармакотерапии с добавлением препарата (1800 мг/сут) [281]. По результатам систематического обзора с метаанализом применение ЭФЛ в сочетании с гипогликемической терапией приводило к более значительному снижению уровня АЛТ, ХС и ТГ, а также улучшению ультразвуковой картины печени у пациентов с НАЖБП в сочетании с ожирением и СД 2-го типа, однако данный метаанализ отличается методологическими погрешностями [282].

Другие гиполипидемические средства (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) представляются перспективным препаратом при НАЖБП. Они могут оказывать благоприятное воздействие на течение НАЖБП, но качественных исследований пока не выполнялось. В небольшом РКИ у 40 пациентов с гетерозиготной семейной гиперлипидемией показано разрешение ранее диагностированных НАЖБП и НАСГ после 1 года лечения другими гиполипидемическими средствами (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) - #эволокумабом** или #алирокумабом**. Признаков стеатоза, воспаления и фиброза не было выявлено [285]. Другие гиполипидемические средства (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) считаются безопасными препаратами при НАЖБП [286], но требуется дальнейшее проведение исследований, посвященных эффективности и безопасности препаратов указанного класса у пациентов с НАЖБП.