3.2. Медикаментозная терапия НАЖБП
В настоящее время, несмотря на прогресс, который достигнут в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза НАЖБП, вопросы фармакотерапии этого заболевания все еще обсуждаются, и проводятся исследования лекарственных средств, ориентированных на разные метаболические пути: регуляцию углеводного и липидного обмена, тиреоидный путь, аутофагию и апоптоз и т.д. Основные мишени в лечении НАЖБП: стеатоз (служит независимым фактором кардиометаболического риска), воспаление и фиброз [144, 145]. Все фенотипы НАЖБП ассоциированы с повышенным риском развития ССЗ, эндокринной патологии и других метаболических нарушений [146]. Особенность НАЖБП - мультисистемность и коморбидность, что влияет на терапевтические подходы. Исходя из этого, можно сформулировать две основные цели терапии НАЖБП:
1) уменьшение содержания липидов в гепатоцитах, снижение активности воспаления, профилактика развития/замедление прогрессирования фиброза;
2) снижение кардиометаболических рисков пациента, связанных с избытком липидов в гепатоцитах и (или) воспалением и (или) фиброзом.
Соответственно, оптимальный лекарственный препарат должен способствовать одновременному достижению этих целей, обеспечивать оптимизацию экономических затрат и обладать высоким профилем безопасности.
Для лечения НАЖБП применяются различные лекарственные средства, которые можно условно разделить на 2 группы:
1) препараты с гепатотропным эффектом, в том числе с зарегистрированным показанием НАЖБП; некоторые из них обладают полипотентным действием и одновременно влияют на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен;
2) препараты, зарегистрированные для лечения типичных для НАЖБП коморбидных состояний с дополнительным гепатотропным эффектом. Например, статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - для лечения гиперхолестеринемии и дислипидемии; аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (лираглутид, семаглутид**) и ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы - 2-го типа (дапаглифлозин**, эмпаглифлозин**, ипраглифлозин**) - для лечения СД 2-го типа.
В этом разделе рассматриваются гепатотропные препараты (препараты 1-й группы). Применение препаратов 2-й группы описывается в разделе лечения коморбидных состояний. Эффективность применения гепатотропных препаратов оценивается прежде всего по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а также с помощью неинвазивных методов, полуколичественно или количественно оценивающих содержание жира в печени - CAP или МРТ-PDFF (если они доступны), с применением неинвазивных методов оценки фиброза (расчетные индексы, эластография) (см. раздел 2 "Диагностика заболевания или состояния").
Сывороточные трансаминазы (АЛТ и АСТ) служат простым и надежным лабораторным признаком гепатоцеллюлярного повреждения (воспаления), на их снижение ориентируются при оценке эффективности лечения пациентов с любой этиологией повреждения печени. АЛТ более специфична для повреждения гепатоцитов в сравнении с АСТ [147]. Доказана положительная корреляция между уровнем сывороточных трансаминаз и смертностью от болезней пищеварительной системы (из них 89% - болезни печени), онкологических и ССЗ [148, 149]. Повышение АЛТ > 30 ед/л у мужчин и > 19 ед/л у женщин коррелируют с увеличением смертности от заболеваний печени и СД [147, 150]. Лица с НАЖБП и увеличенной активностью АЛТ в сыворотке крови имеют повышенный расчетный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) согласно Фрамингемской шкале, особенно женщины [151].
В настоящее время в лечении НАЖБП имеются лишь единичные исследования, включающие анализ гистологических данных до и после лечения (парные биопсии) и почти нет работ, оценивающих долгосрочное течение заболевания на основании "твердых" конечных точек (продолжительность жизни, смертность и т.п.). В то же время проведено большое количество рандомизированных и наблюдательных исследований, а также их метаанализов, в которых эффективность фармакотерапии НАЖБП оценивалась по суррогатным маркерам воспаления (уровень сывороточных трансаминаз, ГГТ) и фиброза. Это объяснимо, поскольку биопсия печени - инвазивная, дорогая и не везде доступная процедура. В клинической практике эффективность терапии заболеваний печени оценивается по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а современные неинвазивные методики позволяют оценить динамику стеатоза и фиброза [1]. Выбор препарата для лечения НАЖБП зависит от клинических проявлений заболевания, его фенотипа и особенностей течения, определяется лечащим врачом для каждого пациента индивидуально.
- Медикаментозная терапия НАЖБП рекомендуется в сочетании с мероприятиями по изменению образа жизни (физическая активность и правильное питание), в особенности в случае их недостаточной эффективности, препятствий к выполнению и (или) прогрессирующего течения заболевания [152, 153].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: Изменение образа жизни (физическая активность и правильное питание) лежит в основе лечения НАЖБП. По данным исследований, < 10% пациентов достигают снижения массы тела в течение года при структурированном подходе к физической активности, из них менее половины удерживают достигнутый результат в течение 5 лет [154]. Кроме того, метаанализы последних лет свидетельствуют о неопределенности влияния вмешательств в образ жизни пациентов с НАЖБП на долгосрочный прогноз и исходы заболевания в связи с относительно короткими (не более 2 лет) сроками проведенных исследований и их неоднородностью [152, 153, 155].
- Рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)** в дозе 13 - 15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП с целью уменьшения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза [156, 157].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: В клиническом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и парными биопсиями печени применение УДХК** в суточной дозе 13 - 15 мг/кг массы тела в течение 12 месяцев привело к статистически значимому по сравнению с группой сравнения уменьшению выраженности стеатоза печени и снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ [158]. Аналогичные данные продемонстрированы в другом исследовании при 6-месячном применении УДХК** [159].
В одном из исследований применение высоких доз УДХК** (#28 - 35 мг/кг/сут, доза, превышающая рекомендованную в инструкции) в течение 12 месяцев пациентами с подтвержденным биопсией НАСГ приводило к достоверному снижению уровня АЛТ: к концу исследования нормализация этого показателя отмечалась у каждого пятого пациента и только примерно у каждого двадцатого - в группе плацебо. При этом результаты не зависели от динамики массы тела пациентов. Также в группе УДХК** отмечено достоверное снижение показателей в сравнении с плацебо (потенциальный антифибротический эффект). Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [160].
По данным отечественного метаанализа, выполненного в 2018 г. на основании 4 исследований с общим размером выборки 510 человек, УДХК** при НАЖБП обладала высоким профилем безопасности, при этом влияния на гистологические и биохимические параметры заболевания не было доказано [161]. Однако в систематическом обзоре и двух более поздних метаанализах было показано, что применение УДХК** приводит к снижению сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ГГТ и уменьшает стеатоз печени [156, 162, 163]. В проспективном наблюдательном мультицентровом несравнительном исследовании "УСПЕХ", выполненном в условиях реальной клинической практики, показано, что лечение УДХК** в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 6 месяцев пациентов с НАЖБП приводит к статистически значимому (p < 0,001) снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, концентрации общего ХС, ТГ, ЛПНП в крови, индекса стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index). Прогрессирования фиброза, оцененного по индексу NFS, не было отмечено [164].
Молекулярные исследования показали, что свой эффект по уменьшению стеатоза печени и воспаления УДХК** оказывает через модуляцию эффекта аутофагии, будучи стимулятором одного из основных внутриклеточных сенсоров гомеостаза - АМПК [165], активность которого снижена при стеатозе печени [25]. У пациентов с НАЖБП стимуляция липофагии и митофагии посредством УДХК** приводит к уменьшению количества жира в печени, снижению липотоксичности и, соответственно, воспаления. Аутофагия тесно связана с апоптозом через белки Bcl-2/беклин-1, а антиапоптотический эффект УДХК** хорошо известен [166]. Уменьшение стеатоза и воспаления препятствует развитию и прогрессированию фиброза. В доклинических исследованиях было показано, что УДХК** уменьшает выраженность стеатоза печени еще и как лиганд TGR5 [167]. В экспериментальном исследовании на модели НАЖБП доказано, что УДХК** способна предупреждать развитие как стеатоза, так и фиброза, не оказывая существенного влияния на баллонную дегенерацию гепатоцитов. УДХК** способствует уменьшению липогенеза в печени, повышает чувствительность тканей к инсулину, восстанавливает синтез желчных кислот и участвует в положительной модуляции активности рецептора желчных кислот GPBAR1 [168].
Рекомендуемая длительность назначения УДХК** - не менее 6 месяцев; оптимальная доза, использовавшаяся в большинстве клинических исследований, - 13 - 15 мг/кг/сут.
- Рекомендовано назначение #Альфа-токоферола ацетат (витамина E) в дозе 800 международных единиц (МЕ) в сутки пациентам с НАЖБП при доказанном прогрессирующем течении заболевания (фиброз F2 и более) для уменьшения выраженности стеатоза и воспаления, замедления прогрессирования заболевания [169 - 173].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: #Витамин E используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд КР ведения пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования PIVENS [1, 174 - 177]. #Витамин E в дозе 800 МЕ/сут применялся на протяжении 22 месяцев и превышал по эффективности плацебо у пациентов с НАСГ по влиянию на стеатоз, воспаление и баллонную дистрофию, но не оказывал значимого воздействия на фиброз [169]. В тех случаях когда НАСГ сочетался с СД 2-го типа, на гистологическую активность оказывала влияние только комбинация #витамина E (800 МЕ/сут) с #пиоглитазоном (45 мг/сут) на протяжении 18 месяцев, влияние на фиброз также не было отмечено [170]. В крупном контролируемом исследовании было показано снижение риска смерти или трансплантации печени, декомпенсации заболевания при применении #витамина E в дозе 800 МЕ/сут в течение более 2 лет у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и продвинутыми стадиями заболевания (мостовидный фиброз, цирроз). Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,6 года [173]. По данным метаанализов, #витамин E улучшает лабораторные показатели, снижает гистологические проявления стеатоза и воспаления [171, 172].
Потенциальная проблема безопасности применения высоких доз #витамина E - повышение смертности от всех причин и геморрагического инсульта - была обозначена в метаанализах, опубликованных в 2005 и 2013 гг. [178, 179], но в более позднем метаанализе 2014 г. эти данные не были подтверждены [180]. Также обсуждается взаимосвязь приема #витамина E с повышением риска развития рака простаты у мужчин [181]. Однако во всех этих исследованиях не оценивали безопасность #витамина E именно у пациентов с НАЖБП.
Помимо этого, следует учитывать возможное взаимодействие высоких доз #витамина E (> 300 мг/сут) с одновременно назначаемыми ацетилсалициловой кислотой**, варфарином**, тамоксифеном** и циклоспорином** с изменением их активности [182]. Соответственно, назначение высоких доз #витамина E должно проводиться с осторожностью и с учетом лекарственного анамнеза пациента. Потенциальная польза назначения #витамина E у пациентов с НАЖБП и СД обсуждается [56, 170]. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 12 месяцев.
- Рекомендовано пероральное назначение адеметионина** в дозе 10 - 25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП и жалобами на слабость/утомляемость для ее коррекции [183, 184].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: Гепатогенная слабость/утомляемость служит симптомом, влияющим на качество жизни пациентов и ограничивающим выполнение ими рекомендаций по увеличению физической активности. Влияние адеметионина** на гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени, в том числе НАЖБП, было показано в систематических обзорах и метаанализе [183, 184]. Уменьшение доли пациентов с гепатогенной слабостью/утомляемостью при применении препарата наблюдалось в одноцентровом сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ и в многоцентровом проспективном несравнительном наблюдательном исследовании у пациентов с НАЖБП в рутинной практике [185, 186]. Уменьшение слабости/утомляемости наблюдается при краткосрочном (2 - 4-недельном) приеме адеметионина**, а увеличение продолжительности курса повышает долю пациентов со снижением этого симптома [183, 184]. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 4 недель.
- Рекомендовано назначение бициклола в дозе 75 - 150 мг/сут на протяжении 24 недель пациентам с НАЖБП (НАСГ) с умеренным и выраженным повышением уровня АЛТ (> 3 и > 5 ВГН соответственно) для уменьшения активности заболевания [187, 188].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: В доклинических исследованиях бициклол препятствовал повышению уровня трансаминаз, накоплению липидов в ткани печени и фиброгенезу, ингибируя сигнальные пути воспаления и оксидативного стресса при диете, содержащей большое количество жиров [189 - 191].
По данным метаанализа, который включал 12 исследований с НАЖБП и общий размер выборки 1008 человек, бициклол в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами оказывал положительное влияние на лабораторные показатели воспалительной активности и липидного обмена, стимулируя снижение уровня АЛТ, АСТ, ТГ и ХС [187].
Схожие результаты были получены в когортном исследовании с участием 93 человек, когда при 24-недельном приеме бициклола, помимо улучшения лабораторной картины, отмечалось и уменьшение признаков фиброза и стеатоза по данным фиброэластометрии [192]. В открытом несравнительном наблюдательном исследовании у 51 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени любой этиологии и повышенным уровнем сывороточных трансаминаз (из них 29 пациентов с НАЖБП), применение бициклола приводило к уменьшению/нормализации уровня АЛТ, который статистически значимо снижался от исходного уже через 2 недели лечения [188]. По мнению экспертов, под умеренным повышением АЛТ понимается диапазон от 3- до 5-кратного увеличения выше ВГН, под выраженным - более чем 5-кратное увеличение ВГН. Рекомендуемая продолжительность лечения - не более 24 недель.
- Рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** в дозе 400 мл/сут пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения, в том числе в режиме дневного стационара, для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей [193, 194].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарии: Фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** в виде инфузионного раствора обладает гепатотропным действием, реализуемым за счет способности янтарной кислоты корригировать явления митохондриальной дисфункции, развивающейся при НАЖБП, поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы и увеличивая продукцию макроэргов. Метионин - незаменимая аминокислота, которая играет ключевую роль в качестве регулятора ряда клеточных функций. Инозин способен взаимодействовать с аденозиновыми A2a- и A3-рецепторами с их последующей активацией, что приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов гипоксией и СЖК, а также оказывает системное противовоспалительное действие путем модуляции активности . Никотинамид играет роль кофермента NAD-зависимых ферментных систем, акцептора и переносчика протонов в электронтранспортной цепи, тем самым косвенно стимулируя процессы клеточного дыхания, энергопродукции, клеточной регенерации, биосинтеза и обмена белков, углеводов и липидов. Кроме того, никотинамид участвует в обеспечении сиртуин-опосредуемых процессов (репарация ДНК, биогенез митохондрий, апоптоз, воспаление). Входящий в состав препарата меглюмин обеспечивает лучшее проникновение янтарной кислоты через биомембраны [193].
В небольших РКИ этот комбинированный препарат (400 мл 1 раз в сутки в течение 10 - 11 дней) у пациентов с НАСГ приводил к улучшению лабораторных показателей цитолиза и холестаза [195, 196]. В сравнительном исследовании включение такой фиксированной комбинации в схему лечения пациентов с НАЖБП в форме стеатогепатита приводило к более быстрому купированию астеновегетативного и диспепсического синдромов и уменьшению выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов [194].
Фиксированная комбинация "инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота**" назначается по 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней на стационарном этапе лечения. Показания к стационарному лечению изложены в разделе 6 "Организация оказания медицинской помощи".
- Рекомендовано пероральное назначение адеметионина** в дозе 10 - 25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП в сочетании с вторичным холестазом для его коррекции [185].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарии: По данным работ, оценивающих морфологические особенности НАЖБП, гистологические признаки холестаза при этом заболевании встречаются в 27,0 - 30,1% случаев, хотя гораздо реже находят отражение в лабораторном холестатическом профиле [197, 198]. Вторичный холестаз при НАЖБП указывает на более активное течение болезни, развитие его поздних стадий и ухудшение прогноза [198, 199].
Снижение синтеза эндогенного адеметионина при хронических заболеваниях печени и НАЖБП вносит вклад в развитие внутрипеченочного холестаза посредством уменьшения активности транспортера желчных кислот (Bile Salt Export Pump (BSEP)) и нарушения целостности мембран гепатоцитов [200]. Длительность приема адеметионина** при прогрессирующей НАЖБП должна составлять от 4 месяцев, максимальная продолжительность курса не ограничена [185]. Возможна двухступенчатая схема терапии: парентеральное введение в дозе 5 - 12 мг/кг/сут с переходом на пероральный прием в дозе 10 - 25 мг/кг/сут, но не более 1600 мг/сут.
- Рекомендовано назначение орнитина в дозе 9 г/сут перорально пациентам с НАЖБП для коррекции гипераммониемии [201 - 204].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: В исследовании биоптатов печени пациентов с НАЖБП показано значительное снижение активности синтеза мочевины и глутамина по сравнению с контролем [205], а на экспериментальных моделях НАСГ установлена дисрегуляции генов и экспрессии белков орнитинового цикла [206]. У значительной части пациентов на доцирротических стадиях НАЖБП показано развитие гипераммониемии [203, 204, 207].
Из препаратов орнитина наибольшая доказательная база у орнитина (L-орнитин-L-аспартат, LOLA) в пероральной форме, который диссоциирует на составляющие его аминокислоты и стимулирует синтез мочевины в перипортальных гепатоцитах и образование глутамина в перивенозных гепатоцитах, скелетных мышцах и мозге. Предполагается, что LOLA, помимо гипоаммониемического действия при НАЖБП, может оказывать благоприятное действие через механизмы метаболической трансформации в L-глутамин, L-аргинин и глутатион, уменьшая ПОЛ, оказывая противовоспалительный эффект и улучшая портальную гемодинамику [201, 202].
В параллельном контролируемом клиническом исследовании 12-недельный курс лечения LOLA в пероральной форме приводил к дозозависимому улучшению лабораторных показателей состояния печени и ее томографических характеристик у пациентов с НАСГ [208]. Результаты экспериментальных исследований также предполагают прямое благотворное влияние LOLA на скелетные мышцы при моделировании НАСГ: препарат предотвращает развитие миостеатоза и качественного изменения мышц [209], а также позволяет повысить адаптацию к физическим нагрузкам при этой патологии [210]. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 12 недель.
- Гражданский кодекс (ГК РФ)
- Жилищный кодекс (ЖК РФ)
- Налоговый кодекс (НК РФ)
- Трудовой кодекс (ТК РФ)
- Уголовный кодекс (УК РФ)
- Бюджетный кодекс (БК РФ)
- Арбитражный процессуальный кодекс
- Конституция РФ
- Земельный кодекс (ЗК РФ)
- Лесной кодекс (ЛК РФ)
- Семейный кодекс (СК РФ)
- Уголовно-исполнительный кодекс
- Уголовно-процессуальный кодекс
- Производственный календарь на 2025 год
- МРОТ 2024
- ФЗ «О банкротстве»
- О защите прав потребителей (ЗОЗПП)
- Об исполнительном производстве
- О персональных данных
- О налогах на имущество физических лиц
- О средствах массовой информации
- Производственный календарь на 2024 год
- Федеральный закон "О полиции" N 3-ФЗ
- Расходы организации ПБУ 10/99
- Минимальный размер оплаты труда (МРОТ)
- Календарь бухгалтера на 2024 год
- Частичная мобилизация: обзор новостей