Антихолинэстеразные средства

Препараты данной группы воздействуют на ключевое звено патогенеза клинических симптомов БА. Основным механизмом действия АХЭС считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Для лечения БА применяют 3 препарата из группы АХЭС: донепезил, ривастигмин** и галантамин**.

Донепезил - производное пиперидина и селективное антихолинэстеразное средство, что может уменьшать частоту возникновения побочных эффектов.

Галантамин** - алкалоид фенантреновой группы, селективное конкурентное и обратимое антихолинэстеразное средство, кроме того, его фармакологические эффекты связаны с аллостерической модуляцией холинорецепторов.

Ривастигмин** - карбонатное соединение, представляет собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга.

- У пациентов с БА в качестве базисной терапии деменции рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств [402 - 407].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Проведенные исследования сравнения трех препаратов АХЭС (донепезила, галантамина**, ривастигмина**) при БА показали их сопоставимую эффективность. Сравнительных исследований данных препаратов с ипидакрином не проводилось, однако в небольшом РКИ применения ипидакрина при легкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа при ограниченной продолжительности терапии (70 суток) - были показаны положительные дозозависимые эффекты со стороны выраженности когнитивных нарушений [406]. Оценка эффективности терапии сопряжена с рядом сложностей, включая различные темпы прогрессирования заболевания у отдельных пациентов, что может создавать ложное впечатление об отсутствии положительной динамики. В целом, при оценке эффекта терапии следует ориентироваться как на результаты нейропсихологического обследования в динамике, так и на изменение функционального статуса и бытовой активности пациента (см. разделы 2.5.1, 2.5.2).

Режим дозирования препаратов разный.

Донепезил назначают 1 раз в день, начиная с 5 мг, впоследствии при хорошей переносимости через 4 - 6 недель дозировка может быть увеличена до 10 мг/сут. Препарат принимается вечером, перед сном, независимо от приема пищи. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [407 - 413] был продемонстрирован эффект донепезила у пациентов с тяжелой деменцией в дозировке 10 мг в сутки, который заключался, в том числе, в уменьшении выраженности ННПР и улучшении повседневной активности, а также общего и когнитивного функционирования пациентов. Попытки применения донепезила в дозировке более 10 мг в сутки, не обнаружили увеличения его эффективности [414]. На стадии тяжелой деменции при БА донепезил применяется в стандартных дозах 10 мг/сут. в течение всего срока, пока польза от его использования по мнению лечащего врача превышает ассоциированные с лечением риски (см. ниже).

Галантамин начинают принимать с дозы 8 мг/сут. в 2 приема, дозу увеличивают постепенно до 16 - 24 мг в день. Капсулы пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут. в течение 4 недель. Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут., пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут. следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости

Ривастигмин** следует принимать, начиная с 3 мг в день в 2 приема и каждые 4 недели увеличивая дозировку до 6 - 12 мг/сут., но для минимизации побочных эффектов возможно более медленное наращивание дозировок, также применение трансдермальной терапевтической системы. В случае применения ривастигмина** в виде трансдермальной терапевтической системы лечение следует начинать с дозировки 4,6 мг/24 часа (желательно в первой половине дня), как в начале терапии, так и при ее возобновлении. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена с минимальным интервалом в 4 недели до 9,5 мг в сутки. Поддерживающаяся доза у лиц с легкой и умеренной деменцией составляет 9,5 мг/сут., ее следует применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 месяцев лечения препаратом в дозе 9,5 мг/сут. при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно увеличить дозу до 13,3 мг/сут. у пациентов со значимым снижением когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса (Приложение Г1)) и/или ухудшением функционального статуса [415].

Терапия высокими дозами ривастигмина** в пластырной форме (13,3 мг) не продемонстрировала значимого улучшения когнитивных функций, однако выявила статистически достоверное улучшение повседневной активности у пациентов на стадии тяжелой деменции [402, 415, 416].

Критерием эффективности ацетилхолинергической терапии считают улучшение или стабилизацию симптомов на протяжении 6 мес. и более. Если при использовании одного антихолинэстеразного средства положительный эффект отсутствует, его следует заменить другим из той же группы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты. Обоснованные рекомендации относительно показаний, сроков и порядка перехода с одного препарата АХЭС на другой находятся в настоящее время в стадии разработки. Тем не менее, перевод на другой препарат признается целесообразным при низкой эффективности первично выбранного лекарственного средства, истощении его эффекта, наличии проблем переносимости [417, 418]. На настоящий момент считается, что поддерживающую терапию АХЭС следует продолжать до тех пор, пока эффект терапии присутствует.

Длительное лечение препаратами АХЭС замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты. 36-месячное исследование социального функционирования больных деменцией показало, что среди пациентов, получавших терапию АХЭС, число помещенных в учреждения длительного пребывания почти на 80% меньше по сравнению с лицами, не получавшими лечения [419].

- У пациентов с БА рекомендуется как можно более длительная терапия антихолинэстеразными средствами [420 - 423].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в целом, на этапе клинической разработки исследования терапии АХЭС были ограничены по продолжительности. Данные плацебо-контролируемых исследований при приеме АХЭС продемонстрировали положительный эффект по сравнению с плацебо в течение временного интервала 6 мес. - 2 года. Примечательно, что прекращение приема АХЭС в ходе плацебо-контролируемых исследований через 12 - 24 недели было ассоциировано с регрессом достигнутого улучшения когнитивного функционирования до уровня группы, принимающей плацебо [424]. Причем, у некоторых пациентов в течение нескольких недель после прекращения приема АХЭС отмечалось выраженное ухудшение когнитивных функций, и при последующем возобновлении приема препарата восстановление когнитивных функций до уровня, достигнутого перед прерыванием терапии, отсутствовало [422, 423]. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты прекращают принимать данную группу лекарственных средств, являются побочные эффекты, отсутствие мотивации, ожидаемой эффективности, а также стоимость препаратов.

- У пациентов с БА для получения оптимального эффекта терапии препараты группы антихолинэстеразные средства рекомендуется применять в максимально переносимых дозах [355, 638, 425].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: терапевтические эффекты АХЭС имеют дозозависимый характер, в связи с чем при ведении пациентов с БА желательно достижение целевых среднеэффективных дозировок (см. раздел 3.1, табл. 11). При отмечающемся прогрессировании симптоматики необходимо постепенное повышение дозировки лекарственного средства до максимально разрешенной с учетом переносимости. При этом, при наличии проблем переносимости АХЭС либо ограничений к применению, связанных с соматическим состоянием пациента, возможно уменьшение начальных дозировок препаратов с более длительным периодом их пошагового наращивания.

- У пациентов с БА при выборе антихолинэстеразного препарата рекомендуется учитывать профиль побочных эффектов и характер лекарственных взаимодействий, поскольку нет достаточных указаний на клинически значимые различия в эффективности препаратов [426].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: результаты многочисленных крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали сходную эффективность различных АХЭС при несколько различающихся профилях побочных эффектов и переносимости. Прежде чем сделать вывод о неэффективности того или иного препарата, целесообразно провести терапию высокими дозами, если переносимость лекарственного средства не вызывает опасений. В процессе титрования дозы при назначении АХЭС у 10 - 15% больных возникают ацетилхолинэргические побочные эффекты, в виде тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Кроме этого, у части пациентов возникают синкопальные состояния, судороги мышц и брадикардия, которая является противопоказанием для назначения АХЭС пациентам с нарушениями сердечной проводимости, а также увеличение кислотности желудочного сока, что особенно нежелательно у пациентов с язвенной болезнью [427]. Ацетилхолинергические побочные явления имеют тенденцию к убыванию в течение первых 2 - 4 дней приема. Они чаще всего проходят при снижении дозировки препарата или замене на другой препарат. Данные мета-анализа 26 исследований АХЭС свидетельствуют о том, что частотой возникновения таких побочных эффектов как головокружение, тошнота, рвота и потеря массы тела является наименьшей при использовании донепезила [426].

С учетом основных фармакологических свойств, препараты из группы АХЭС с осторожностью назначают при сопутствующей кардиальной аритмии, синдроме слабости синусового узла, нарушении внутрисердечной проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада), бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка, эпилепсии. Следует соблюдать осторожность при назначении их больным, предрасположенным к обструкции мочевыводящих путей на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Препараты данной группы не назначают в сочетании с соединениями проявляющими холинолитическое, холиномиметическое действие, а также с другими препаратами, блокирующими действие ацетилхолинэстеразы. Основным противопоказанием для назначения АХЭС являются гиперчувствительность и тяжелые нарушения функции печени (см. Приложение А3).