Этиология и патогенез бестрофинопатий

Мутации в гене BEST1 связаны с увеличением числа унаследованных офтальмологических заболеваний, которые в совокупности получили название "бестрофинопатии" [11]. Известно более 200 мутаций BEST1, которые вызывают не менее 5 НДС, включая вителлиформную макулярную дистрофию Беста (BVMD), аутосомно-рецессивную бестрофинопатию (ARB), вителлиформную макулярную дистрофию с поздним началом (AVMD) и аутосомно-доминантную витреоретинохориоидопатию (ADVIRC).

Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) - генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний сетчатки, манифестирующих с рождения (часто) или в раннем детском возрасте (редко), с первичным вовлечением палочкового аппарата сетчатки, которые приводят к значительной потере зрения в раннем возрасте. Заболевание имеет чаще аутосомно-рецессивное наследование, однако имеются варианты с аутосомно-доминантным типом наследования.

Отличительными признаками патологии являются сочетание нистагма (чаще - плавающего), вялой или почти отсутствующей зрачковой реакции, светобоязни, окулодигитального (глаз-пальцевого) симптома. ВАЛ, учитывая этиопатогенез, является одной из частых причин инвалидизации детей раннего возраста с НДС.

Установлено 24 клинико-генетические формы. Мажорные гены (GUCY2D, RPE65, SPATA7, AIPL1, LCA5, RPGRIP1, CRX, CRB1, NMNAT1, CEP290, IMPDH1, RD3, RDH12, LRAT, TULP1, KCNJ13), связанные с данной группой заболеваний, играют важную роль в нескольких путях развития и физиологии сетчатки. В настоящее время известно, что изменения в генах CEP290 (15%), GUCY2D (12%), CRB1 (10%) и RPE65 (8%) являются наиболее частыми причинами ВАЛ [12, 13]. Мутации в таргетных генах нарушают фототрансдукцию (GUCY2D, AIPL1) развитие и структуру фоторецепторов (CRB1, CRX), ретиноидный цикл (RDH12, LRAT, RPE65), транспорт через реснички фоторецепторов (TULP1, RPGRIP1, CEP290). Один из патогенетических механизмов ВАЛ связан с нарушением процесса фототрансдукции из-за нарушения зрительного цикла.

Зрительный цикл представляет собой серию ферментативных реакций между ПЭС и нейросенсорной сетчаткой с целью метаболизма пищевого витамина A в 11-цис-ретиналь с образованием фотопигмента. Без 11-цис-ретиналя каскад фототрансдукции не может быть инициализирован; таким образом, зрительные нейрональные сигналы не передаются в зрительную кору. Функциональная мутация любого из генов, кодирующих белки, которые катализируют любую серию ферментативных реакций по выработке 11-цис сетчатки, может блокировать зрительный цикл и приводить к симптомам ВАЛ. Связь между врожденным нарушением метаболизма витамина A в сетчатке и дегенерацией фоторецепторов остается дискутабельной и в настоящее время является активной областью биомедицинских исследований.

Этиология и патогенез КД И КПД. КД и КПД - генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний сетчатки с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или сцепленным с X-хромосомой типом наследования. При колбочковых дистрофиях вовлекается в патологический процесс только колбочковая система сетчатки, при колбочково-палочковых - вторично поражается и палочковая система [14]. Большинство генов КД и КПД кодируют структурные белки фоторецепторов или белки, участвующие в фототрансдукции. Известно 6 генов, обуславливающих развитие преимущественно КД (CACNA2D4, CNGB3, PDE6C, PDE6H, OPN1LW, OPN1MW) и более 30 генов - КПД. Не менее 10 генов (наиболее часто GUCY2D, CRX) обуславливают АД наследование, не менее 2 (RPGR, CACNA1F) - X-сцепленное рецессивное. При этом ряд генов (GUCA1A, ABCA4, CNGA3, RPGR) ассоциируются с развитием как КД, так и КПД.