3.1. Патогенетическая терапия

Лечение экулизумабом** приводит к прекращению внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузионной зависимости, снижению частоты тромботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и к достоверному увеличению продолжительности жизни пациентов с ПНГ [25, 26, 29, 40 - 43].

- Рекомендуется: патогенетическая терапия экулизумабом** у пациентов с ПНГ с активным внутрисосудистым гемолизом (уровень общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы) в следующих клинических ситуациях [25, 26, 40 - 46]:

Наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз

Трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза

Наличие высокой активности заболевания, включая симптомы гладкомышечной дистонии, обусловленные гемолизом (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди, эректильная дисфункция и др.)

Нарушения функциональной способности почек, обусловленные внутрисосудистым гемолизом, включая эпизоды острого повреждения почек и критерии хронической болезни почек.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: терапия экулизумабом** сопряжена с повышенным риском развития инфекционных осложнений, прежде всего, менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). В соответствии с этим, пациентам, не менее чем за 2 недели до начала терапии экулизумабом** показана вакцинация противоменингококковой вакциной (группа J07AH Вакцины для профилактики менингита по АТХ-классификации), с последующей ревакцинацией в соответствии с существующими в РФ стандартами. В экстренных случаях, когда терапию экулизумабом** необходимо начать раньше, чем через 2 недели после вакцинации, пациенту следует назначить профилактическую антибактериальную терапию [47].

В случае наступления беременности у пациентки с ПНГ, не имеющей вышеуказанных показаний, решение о начале и длительности патогенетической терапии экулизумабом** принимается врачебной комиссией с участием гематологов-экспертов в лечении ПНГ.

При развитии прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне регулярной терапии экулизумабом** следует оценить его связь с потенциальными комплемент-активирующими факторами и интервалом после предшествующего введения препарата. В случае типичного рецидивирующего прорывного гемолиза за 1 - 4 дня до следующего введения экулизумаба** может потребоваться коррекция дозового режима экулизумаба**: #повышение дозы до 1200 мг каждые 14 дней или сокращение интервала - между введениями стандартной дозы 900 мг до 12 дней. Альтернативной тактикой является переключение пациента на терапию равулизумабом [37, 46, 48]. Дополнительным показанием к переключению на терапию равулизумабом, учитывая пролонгированный период его действия, служат детский возраст и отсутствие или крайне затрудненный венозный доступ у пациентов. Терапия равулизумабом, аналогично экулизумабу, требует наличия актуальной вакцинации противоменингококковой вакциной (группа J07AH по АТХ-классификации).

У ряда больных ПНГ, несмотря на регулярное лечение экулизумабом** и отсутствие лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза, сохраняется анемия с потребностью в заместительных трансфузиях эритроцитной взвеси, что следует расценивать как субоптимальный ответ на патогенетическую терапию. Критерии оптимального и субоптимального ответа на лечение приведены в табл. 1.

Причиной персистирующей трансфузионнозависимой анемии на фоне терапии экулизумабом** является активация внесосудистого (синоним - внутриклеточного) гемолиза, патогенез которого связан с активацией проксимального комплемента и опсонизацией ПНГ-эритроцитов C3d компонентами комплемента с последующим фагоцитозом и разрушением эритроцитов макрофагальной системой. Лабораторными критериями внесосудистого гемолиза служат положительная прямая проба Кумбса, ретикулоцитоз > 120 тыс/мкл, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции > 1,5 x ВГН при отсутствии достоверных лабораторных маркеров внутрисосудистого гемолиза (ЛДГ > 1,5 x ВГН, наличие гемосидерина в моче, повышенный свободный гемоглобин плазмы крови). Наличие выраженного внесосудистого гемолиза у пациентов длительно (более 6 месяцев) получающих экулизумаб может служить показанием для переключения на терапию пэгцетакопланом. Назначение пэгцетакоплана, выключающего весь каскад комплемента, требует наличия вакцинации против трех возбудителей: Neisseria Meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus Influenzae. Режим последующей ревакцинации определяется инструкциями по применению использованных вакцин. В случае отсутствия вакцинации против одного или нескольких возбудителей требуется назначение профилактической антибактериальной терапии [49].

Другой причиной субоптимального гематологического ответа на экулизумаб** является костномозговая недостаточность. В соответствии с этим у пациентов с 2 - 3 ростковой цитопенией необходимо исследование костного мозга для исключения развития аплазии костного мозга [50].

Решение о переключении пациента с лечения экулизумабом** на равулизумаб или пэгцетакоплан принимается врачебной комиссией с привлечением врачей-гематологов-экспертов в области лечения ПНГ.

Терапия патогенетическими препаратами может проводиться в условиях круглосуточного стационара, а также, на этапе поддерживающей терапии - в дневном стационаре или в амбулаторных условиях.

Таблица 1. Критерии эффективности патогенетической терапии ПНГ ингибиторами комплемента [50]:

При сохраняющемся субоптимальном гематологическом ответе в течение 3-х месяцев и более (при условии соблюдения режима патогенетической терапии) необходимо провести поиск причин недостаточной эффективности терапии и, по возможности, принять соответствующие меры коррекции.