1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причинами развития ХГСО у взрослых является хроническая патология верхних дыхательных путей (полости носа, околоносовых пазух и носоглотки), перенесенные ранее эпизоды ОСО, системная и специфическая патология [1, 2, 3].

Инициирующим звеном в развитии ХГСО являются перенесенный ОСО с формированием стойкой перфорации барабанной перепонки или ретракционных изменений с атрофичной неомембраной, травматическая или ятрогенная перфорация, сохраняющаяся у 1,3 - 10,8% пациентов после врачебных манипуляций [4, 5, 9].

Факторы риска хронизации процесса характерны для ХГСО: анатомические особенности строения среднего уха и слуховой трубы; неадекватная антибактериальная терапия ОСО без дренирования среднего уха; вирулентные штаммы возбудителей, устойчивые к антибактериальным препаратам; ретракционные изменения в барабанной полости после ОСО; увеличение случаев ЭСО, как в детской, так и во взрослой практике; нарушение механизмов местной иммунной защиты с тенденцией к увеличению числа ОРВИ в популяции; хроническая патология носоглотки и полости носа, ведущая к нарушению мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки слуховой трубы и, как следствие, к стойкому отрицательному давлению и латентному течению процесса в среднем ухе с тенденцией перехода его в секреторную и фиброзирующую формы [6, 7, 8, 9, 10, 42, 43, 44]. Некоторые авторы считают важным фактором в развитие ХГСО дисфункцию слуховой трубы, которая встречается у 1% взрослого населения [1, 11] и у 25,7% пациентов с холестеатомой [12]. У лиц с черепно-лицевыми аномалиями дисфункция слуховой трубы выявляется у 23,7 - 97,4% [13].

ХГСО может начинаться с ОСО, вызванного типичной флорой (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, H. influenza и M. catarrhalis) или после респираторной инфекции с постепенным переходом в латентный процесс с развитием катарального воспаления слизистой оболочки барабанной полости (мукозита). Мукозит рассматривается клинико-морфологической стадией секреторного отита, проявляющейся хроническим катаральным воспалением, сочетающим гиперпластические процессы в собственной пластинке слизистой оболочки с гиперсекрецией покровного эпителия, но при неадекватной терапии и длительном нарушении газообмена и аэрации полостей среднего уха может стать причиной развития ХГСО. Среди других факторов выделяют широкое и неоправданное применение антибактериальных препаратов системного действия в клинической практике, изменение микробного пейзажа, присутствие ДНК-содержащих вирусов в клетках слизистой оболочки, угнетающих местную иммунозащиту [6, 14]. В то же время на возникновение гиперплазии нормальной слизистой оболочки среднего уха могут влиять эпидермальный фактор роста, амфирегулин, бетацелулин, , фактор некроза опухоли, фактор роста кератиноцитов и гепатоцитов [15, 16]. В условиях закрытой барабанной полости ЭСО заканчивается локальной или тотальной ретракцией, тимпаносклерозом (ТСК) или тимпанофиброзом (ТФ), которые являются морфологическим фиброзирующим исходом воспалительного процесса в среднем ухе по типу эндоморфоза [9, 17, 18].

При ХГСО немаловажную роль в патогенезе играют микробные агенты, которые могут попадать в полость среднего уха как через слуховую трубу, так и через наружный слуховой проход. У пациентов с ХГСО может быть высеяна как монофлора (до 60%), так и смешанная аэробно-анаэробная флора (до 30%), обычно состоящая из 2 - 3 микроорганизмов, а в 11% случаев флора отсутствует. По одним данным аэробная флора выделяется в 60,3%, а анаэробная - в 38,2%, по другим - на анаэробную флору приходится от 20 до 50% выделяемых изолятов.

Основным микроорганизмом среди аэробов является Pseudomonas aeruginosa, высеваемая изолированно в 31,1 - 98%, вторым по значимости является Staphylococcus aureus, высеваемый в 15 - 30% случаев. Из других микроорганизмов встречаются Staphylococcus epidermidis, Streptococcu spyogenes, Klebsiella pneumoniae, Ptoteus mirabilis. Во многих случаях обнаруживается коагулазонегативный стафилококк. Среди анаэробов чаще высеиваются анаэробные грамм-положительные кокки (Peptococcus и Peptostreptococcus в 17,2%), реже Bacteroides (в 12,4%); грамм-отрицательные Klebsiella и Proteus выделяются в 10 - 20% случаев. Анаэробы чаще сопутствуют холестеатомному процессу, так как внутри ее матрикса условия для их существования более благоприятны. Изоляты, встречающиеся как монокультура, чаще приводят к развитию тяжелых осложнений ХГСО (мастоидит, внутричерепные осложнения). От 1,4 до 20% случаев приходится на грибковую флору, чаще рода Aspergillus и Candida spp. [19, 20, 21, 22, 23].

Особенностью ХГСО является то, что флора (особенно Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcu aureus), выделяемая у данных пациентов, в 81 - 92% случаев склонна к образованию биопленок, способствующих антибиотикорезистентности и устойчивости к механизмам иммунной защиты макроорганизма. При этом холестеатомный матрикс является идеальной средой для развития смешанных (аэробно-анаэробных) микробных биопленок, которые существуют внутри или под матриксом холестеатомы, способствуя поддержанию хронического воспалительного процесса, ре- и суперинфицированию, а также агрессивному росту холестеатомы и костной резорбции. Причем в составе таких биопленок микроорганизмы способны вырабатывать собственные уникальные механизмы защиты и устойчивости к внешним факторам, способствующие их активному росту и успешной жизнедеятельности [24, 25, 26, 27, 28].

При ХГСО с катаральным воспалением (мукозитом) в слизистой оболочке барабанной полости отмечается значительное увеличение секреторных элементов, капиллярной сети, ферментативной активности и уменьшение реснитчатых клеток, а также более частый лизис цепи слуховых косточек [8, 29]. Костную резорбцию при этом объясняют деминерализацией, вызванной локальным изменением pH вследствие высвобождения лизосомальных гидролитических ферментов и дегенеративными процессами после обострения [8, 14, 30, 315].

Существует несколько теорий образования и развития холестеатомы в полостях среднего уха: миграционная, ретракционного кармана, пролиферативная, метаплазии и, относительно новая, комбинированная теория, сочетающая в себе теорию ретракционного кармана и пролиферативную. Каждая из них имеет право на существование, которое вполне доказуемо клинической картиной, особенностями течения заболевания и интраоперационными находками. Часть из них подтверждается современными опытами, проводимыми с помощью создания гибридных моделей холестеатомы на животных. Однако, наиболее важным предметом исследований на сегодняшний день являются свойства холестеатомного матрикса и причины его агрессивного роста [32, 33, 34, 35].

В основе костного кариеса у больных ХГСО лежит инфекционно-воспалительный процесс. Агрессивное поведение матрикса холестеатомы обусловлено высвобождением литических энзимов, лимфокинов, цитокинов и факторов роста из окружающих подлежащих клеток на фоне бактериальной инфекции, неизменно сопровождающей воспалительный процесс, которая усугубляет деструктивные процессы и стимулирует несогласованную миграцию эпителия в замкнутом пространстве среднего уха, приводя к нарушениям пролиферации, дифференцировки и миграции кератиноцитов в холестеатомном матриксе. Все слои холестеатомы интенсивно инфильтрированы иммунными клетками, что поддерживает хронический воспалительный процесс, гиперпролиферацию кератиноцитов (а значит и рост холестеатомы) за счет гиперпродукции определенных цитокинов (провоспалительных и аутоиммунных). Так за активацию некоторых из них (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, , ) ответственны тучные клетки, которые находятся в повышенном количестве в структуре приобретенной холестеатомы. (фактор некроза опухоли ), который продуцируется как тучными клетками, так макрофагами и кератиноцитами, принадлежит одна из ключевых ролей в патогенезе холестеатомы. стимулирует пролиферацию, синтез белков и окончательную дифференцировку базальных кератиноцитов, опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани, секрецию фибробластами коллагеназы и простагландина E₂, что в свою очередь вызывает деструкцию мягких тканей. Чем больше концентрация , тем тяжелее холестеатомный процесс [36, 37, 38].

И все-таки механизм пролиферации холестеатомы до сих пор не ясен. Недавние исследования указывают на фактор транскрипции, называемый ингибитором дифференцировки (Id1), вовлеченный в пролиферацию холестеатомного эпителия. Гиперпродукция Id1 приводит к утолщению слизистой оболочки среднего уха вкупе с эпителиально-клеточной метаплазией за счет гиперрегуляции активности клеточного цикла [22, 32, 39, 40, 41].