Патогенез

При СКВ отмечается нарушение регуляции как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что приводит к утрате иммунологической толерантности с последующей устойчивой продукцией широкого спектра патогенных аутоантител, мишенями которых являются нуклеарные антигены, в первую очередь хроматин (нуклеосома) и его отдельные компоненты (нативная ДНК, гистоны и др.), а также значительному повышению уровней провоспалительных цитокинов, что приводит к развитию хронического аутоиммунного воспаления.

У больных СКВ отмечается повышение количества плазмацитоидных дендритных кллеток, что сопровождается повышением продукции интерферонов I типа (ИФН I) и повышенной экспрессией toll-подобных рецепторов - TLR7 и TLR9, которые способны обнаруживать антигены эндогенных РНК и ДНК [6, 16, 17]. Экспрессия TLR9 подоцитами больных волчаночным нефритом ассоциирована с уровнем протеинурии и повышением АТ к ДНК [18].

Сигнатуре ИФН I принадлежит ведущая роль в патогенезе СКВ. У больных отмечаются более высокие уровни по сравнению с таковыми у их родственников первой степени родства и здоровыми, причем они особенно повышены в периоды высокой активности заболевания, даже у пациентов, получающих лечение [19]. Сигнатура IFN-I встречалась примерно у 60% пациентов с ювенильной СКВ и была связана с повышенной экспрессией TLR7 рецепторов, связывающих цитозольные нуклеиновые кислоты. При СКВ отмечена ассоциация ИФН I с некоторыми маркерами активации иммунитета, в частности, с активацией системы комплемента и продукцией аутоантител, в том числе АТ к ДНК, которые инициируют и могут длительно поддерживать активность заболевания. ИФН I стимулируют воспаление при СКВ, активируют различные клетки иммунной системы, способствуя нарушению иммунной регуляции, усиливают функцию антиген-презентирующих клеток и способствуют апоптозу [6]. Повышенный апоптоз и нарушение клиренса апоптотических остатков позволяют представлять аутоантигены нуклеиновых кислот и поддерживать воспаление при СКВ [20]. Важную роль в деградации и удалении хроматина, образующегося во время гибели клеток, играет система комплемента, дефицит ранних компонентов которой выявляют у больных СКВ [21].

Потеря толерантности к собственным антигенам при СКВ обусловлена также аномалиями лимфоцитов [22]. В частности, большое значение в патогенезе имеют нарушения функций и фенотипические изменения T-клеток. Неспособность T-клеток продуцировать IL-2 приводит к снижению регуляторных T-клеток и увеличению эффекторных T-клеток, особенно T-хелперов 17 фенотипа (Th17) [23 - 25]. Этот дисбаланс способствует формированию при СКВ провоспалительного статуса. Кроме того, изменения в T-клеточных рецепторах, наблюдаемые при СКВ, приводят к гиперактивации их сигнального пути.

Синтез аутоантител является отличительной чертой волчанки, что обусловлено дефектами B-клеток. У больных СКВ повышены уровни стимулятора B-лимфоцитов (BLyS), что способствуют нарушению аутотолерантности [26].

Аутоантитела образуют с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, которые в виде депозитов откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов разных органов, вызывая воспалительную реакцию, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождение кининов, простагландинов и других повреждающих факторов и, как следствие, повреждение тканей различных органов и систем. Системное иммунное воспаление при СКВ также может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента, что имеет большое значение в поражении органов, недоступных для иммунных комплексов, например ЦНС [27, 28].