3.2. Коррекция метаболических и гомеостатических нарушений

- У пациентов с ХБП мы рекомендуем проводить коррекцию метаболических и гомеостатических нарушений, связанных с ренальной дисфункцией - дизэлектролитемии, метаболических нарушений, гиперурикемии, дислипопротеидемии с целью снижения рисков острых жизнеугрожающих событий и улучшения отдаленного прогноза [18, 19, 78, 79, 83, 84, 125, 127, 133, 137 - 141, 281].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Эффективность рекомендуемого подхода определенно показана в цитируемых МА с РКИ [18, 19, 78, 79, 83, 84, 125, 127, 133, 137 - 141, 281].

- Пациентам с ХБП С3 - С4 с гиперурикемией мы рекомендуем проводить лечение для снижения уровня мочевой кислоты в крови для снижения темпов прогрессирования болезни [83, 282].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам с ХБП С3 - С5 мы рекомендуем поддерживать концентрацию K в сыворотке крови в диапазоне 4,0 - 5,0 ммоль/л для профилактики гипокалиемии, гиперкалиемии и фатальных событий [283, 284].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Крупные МА показали U-образные ассоциации между уровнем K и выживаемостью. Увеличение общей смертности наблюдали при K < 4,0 ммоль/л и > 5,0 ммоль/л. Гиперкалиемия - жизнеугрожающее метаболическое расстройство, осложняющее ХБП. Причинами гиперкалиемии в такой ситуации является ХБП сама по себе, коморбидная патология и лекарства, используемые для лечения данного состояния [285]. Среди последних, препараты, блокирующие РАС, необходимые у большинства пациентов с ХБП, индуцируют повышение K. Гиперкалиемия приводит к снижению или прекращению терапии иАПФ или БРА у приблизительно 50% пациентов, получавших максимальные дозы, и к прекращению у приблизительно 30% пациентов, получавших субмаксимальные дозы. Прекращение терапии этими препаратами ассоциировано с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, более быстрым прогрессированием ХБП и увеличением смертности. Эти результаты подчеркивают проблему, с которой сталкиваются клиницисты при назначении иАПФ или БРА у пациентов с ХБП - баланс риска гиперкалиемии и снижения риска кардиоренальной заболеваемости и смертности. Таким образом, поддержание нормокалиемии и профилактика симпотатической гиперкалиемии является важной задачей, обеспечивающей продолжение терапии иАПФ или БРА. Ограничение поступления K с пищей занимает важное место в профилактике гиперкалиемии на разных стадиях ХБП, хотя ассоциации между содержанием K в рационе и концентрацией этого катиона в сыворотке крови оказываются довольно слабыми как у здоровых людей, так и пациентов с патологией почек [286]. Более того, существуют свидетельства, что высокое содержание K в рационе [286], в том числе, диеты супплементированные K, оказывают нефропротекторное действие у пациентов, по крайней мере, с ранними стадиями ХБП [287].

Тем не менее, справедливо отмечено, что прямые свидетельства в поддержку традиционной рекомендации по ограничению потребления K у пациентов с ХБП отсутствуют; однако нет и доказательств того, что повышенное потребление K или либерализация ограничений по содержанию K в диете у пациентов с прогрессирующей ХБП безопасны [286].

Поэтому, на ранних стадиях ХБП потребление K стоит ограничивать уровнем, свойственным здоровым лицам - 4 - 5 г/сутки, с рекомендациями более жесткого контроля диетарного K при выраженной дисфункции почек (см. табл. 18).

Таблица 18. Степень ограничения минеральных веществ в рационе в зависимости от стадии ХБП

Примечание: <*> - при наличии гиперкалиемии (концентрация K в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л).

- У пациентов с ХБП С3 - С5Д при увеличении концентрации K > 5,0 ммоль/л мы рекомендуем уменьшать пищевое потребление K до 2 - 3 г/сутки для предупреждения гиперкалиемии и редукции риска смерти (см. табл. 18) [288].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с ХБП С1 - С3а при отсутствии склонности к гиперкалиемии мы рекомендуем диету с содержанием K 4 - 5 г/сутки для поддержания достаточного пула K в организме, предотвращения гипокалиемии и неблагоприятных клинических эффектов дефицита этого катиона (см. табл. 18) [286, 289].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для предупреждения гиперкалиемии и ее жизнеугрожающих последствий у пациентов с ХБП С1 - С5, получающих лечение препаратами, блокирующими РАС (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему), при увеличении K > 5,0 ммоль/л мы рекомендуем дополнять уменьшение потребления пищевого K до 2 - 3 г/сутки назначением петлевых диуретиков, коррекцией ацидоза, а также отменой (или снижением дозы) других лекарств, индуцирующих гиперкалиемию [286, 290, 291].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Несмотря на отсутствие "гиперкалиемии" в показаниях к применению петлевых диуретиков, препараты этой группы находят широкое применение в реальной клинической практике для коррекции этого осложнения ХБП, что основано на известных механизмах их действия [286, 290, 291].

Информация о непочечных факторах риска гиперкалиемии приведена в табл. 19.

Таблица 19. Факторы риска гиперкалиемии

- Для уменьшения риска гиперкалиемии и ее последствий у пациентов с ХБП С5Д мы рекомендуем уменьшать пищевое потребление K < 3 г/сутки (см. табл. 18) [289].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У пациентов с ХБП С1 - С5Д с гиперкалиемией > 6,0 ммоль/л, гиперкалиемией > 5,5 ммоль/л с характерными изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) или желудочковыми нарушениями ритма и проводимости мы рекомендуем незамедлительное проведение терапии: в виде комбинации ингаляций #сальбутамола** (небулайзер) и внутривенного болюсного введения препаратов из группы "инсулины и их аналоги короткого действия" (например, #инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный)** для оперативного снижения K крови и предупреждения/лечения жизнеугрожающих аритмий с последующим проведением сеанса ГД, если гиперкалиемия не купирована и/или ее симптомы сохраняются (см. табл. 20) [292].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Комбинация препаратов из группы "инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения" и селективного бета-2-адреномиметика более эффективна, чем эти меры по отдельности. Данные об эффективности и безопасности такого подхода подтверждены в публикациях [293 - 298] и обобщены в цитируемом МА [292]. Дозирование препаратов: #сальбутамол**, 10 [293] или 20 [295] мг, ингаляция через небулайзер; #инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный)** 10 Ед., внутривенное болюсное введение (медленное) [296, 297].

Лечение должно сопровождаться мониторированием электрокардиографических данных, как правило, в условиях стационара. Следует учитывать, что при проведении этой терапии вероятно развитие гипогликемии, профилактика которой достигается введением препаратов из группы "инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения" вместе с раствором декстрозы** 400 мг/мл, 125 - 150 мл [295, 297, 298] при глюкозе крови < 70 мг/дл (~ < 3,9 ммоль/л). Также возможно появление транзиторных симптомов активации адренорецепторов при применении #сальбутамола**. Помимо прямого снижения уровня K необходимы дополнительные мероприятия - коррекция метаболического ацидоз, стабилизация мембраны кардиомиоцитов.

ГД эффективно удаляет K из внеклеточного пространства. У 70-килограммового пациента удаление только 14 ммолей K из внеклеточной жидкости приведет к снижению уровня K в плазме на 1 ммоль/л. При скорости кровотока 0,3 л/мин и градиенте концентрации плазмы в диализате > 5 ммоль/л такое снижение может быть достигнуто в течение нескольких минут и продолжаться до завершения процедуры.

Изменения на ЭКГ по мере увеличения выраженности гиперкалиемии обычно прогрессируют в такой последовательности: появление высоких, узких и заостренных положительных зубцов T (K 6 - 7 ммоль/л), укорочение интервала QT; расширение или отсутствие зубца P, расширение комплекса QRS (K 7 - 8 ммоль/л); слияние комплекса QRS с зубцом T - синусоидальный QRST (K 8 - 9 ммоль/л); атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия/фибрилляция (K > 9 ммоль/л).

Таблица 20. Обзор подходов к комплексному медикаментозному лечению пациентов с жизнеугрожающей гиперкалиемией [286, 292, 299]

Примечание: <1> - в настоящее время в РФ кроме кальция полистиролсульфоната, другие, близкие к нему по действию препараты не зарегистрированы; <2> - риски развития некроза толстого кишечника увеличиваются в случае применения совместно с продуктами или препаратами, содержащими в своем составе сорбитол. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

- У пациентов с ХБП и симптомной гиперкалиемией мы рекомендуем первоочередное применение внутривенного болюсного введения кальция глюконата** или кальция хлорида с целью лечения и профилактики жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости, обусловленных электролитными нарушениями, натрия гидрокарбоната** внутривенно - при наличии метаболического ацидоза для его коррекции и #фуросемида** внутривенно у пациентов без гиповолемии и с СКФ > 20 мл/мин/1,73 м² [286, 299].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Хотя описанные в этой рекомендации меры [286, 299] имеют слабую доказательную базу, мы предлагаем рассмотреть их применение с учетом многолетнего опыта такой терапии, а также предполагаемых механизмах контроля гиперкалиемии (см. табл. 20). Коррекция ацидоза (увеличение внеклеточной концентрации бикарбоната и снижение протонов) увеличивает АТФ-зависимый транспорт K в клетки. Введение натрия гидрокарбоната** (раствор 40 мг/мл, 100 мл) следует проводить в течение 15 минут, доза рассчитывается индивидуально (см. далее) [286, 299]. Петлевые диуретики (#фуросемида** (раствор 10 мг/мл, см. табл. 20)) повышают экскрецию K с мочой [286, 300].

- У пациентов с ХБП С3 - С5Д для лечения острой симптомной гиперкалиемии и рецидивирующей или стабильной хронической гиперкалиемии при недостаточном эффекте других диетарных и фармакологических воздействий мы рекомендуем применение кальция полистиролсульфоната** [301, 302].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В двух РКИ показано, что кальция полистиролсульфонат** имеет более высокую эффективность в коррекции гиперкалиемии в сравнении с плацебо. Использование этой фармакологической опции следует рассматривать для лечения гиперкалиемии, когда применение других способов элиминации K из организма (петлевых диуретиков, диализ) по тем или иным причинам ограничено. Следует знать, что: другие пероральные препараты следует принимать за три часа до или через три часа после кальция полистиролсульфоната; антациды могут снижать обмен K и повышать риск системного алкалоза.

- Пациентам с ХБП С3 - С5 и концентрацией иона бикарбоната в сыворотке крови < 20 ммоль/л мы рекомендуем пероральную терапию #натрия гидрокарбонатом (порошок для приготовления раствора для приема внутрь) для поддержания его концентрации в диапазоне 20 - 24 ммоль/л, профилактики осложнений метаболического ацидоза, а также ренопротекции [79, 139].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Помимо коррекции метаболического ацидоза пероральное применение #натрия гидрокарбоната может приводить к увеличению додиализного периода течения ХБП [281, 303 - 305].

Побочные эффекты терапии связаны с аккумуляцией Na, отеками и АГ, поэтому дозу препарата надо увеличивать постепенно с коррекцией диеты по Na. Расчет начальной дозы #натрия гидрокарбоната следует проводить по формуле: доза бикарбоната (ммоль) = (24 - бикарбонат крови пациента) x масса тела x 0,5; 1 моль = 84 мг натрия гидрокарбоната; прием 1 - 4 раза в день [281, 303 - 305].

- У пациентов с ХБП С1 - С5 с гиперхолестеринемией ЛПНП при отсутствии противопоказаний мы рекомендуем лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы с целью предупреждения сердечно-сосудистых событий и снижения смертности [18, 75, 127, 197, 307 - 310].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Лечение гиполипидемическими средствами было связано со снижением сердечно-сосудистых заболеваний на 36% и смертности от всех причин на 26%. Помимо эффектов в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков, вероятно, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут снижать протеинурию и темпы прогрессирования ХБП. Ренопротективные эффекты пропорциональны дозе и длительности терапии, поэтому дозу ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов ХБП следует титровать до достижения субмаксимальных и максимальных рекомендуемых доз, в отсутствие побочных эффектов.

У пациентов ХБП С3 - С5 аторвастатин** (80 мг/сутки) и розувастатин (в дозах эквивалентных 20 мг симвастатина**), вероятно, более эффективны, чем другие препараты этой группы. Позитивное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на течение ХБП может быть обусловлено множественными (плейотропными) механизмами, независимыми от гиполипидемического действия. Снижение ЛПНП и C-РБ на фоне лечения является существенным [127], но не основным [18] модификатором предупреждения сердечно-сосудистых событий.

Есть отдельные данные о том, что эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы снижается по мере снижения СКФ. У пациентов с ХБП С5Д нет каких-либо доказательств эффективности этих препаратов для кардиоваскулярной профилактики, за исключением случаев с повышением ЛПНП > 140 мг/дл [311]. Однако, если пациент получал ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (+/- эзетимиб) на додиализных стадиях, лечение отменять не следует.

- При недостаточной эффективности терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией в достижении целевого уровня холестерина ЛПНП или непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или противопоказаниях к их применению у пациентов с ХБП С1 - С5, дислипидемией и высокими рисками неблагоприятных событий мы рекомендуем дополнительно назначение PCSK9-таргетной терапии (C10AX: Другие гиполипидемические средства) для повышения эффективности лечения дислипидемии, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности [312].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: К PCSK9-таргетной терапии относятся антитела, блокирующие эту молекулу (алирокумаб** и эволокумаб**) и инклисиран - молекула малой интерферирующей РНК, избирательно блокирующая образование PCSK9 в печени. Эффективность их в снижении ЛПНП при дисфункции почек показана по результатам крупных РКИ [313, 314, 315], в т.ч. цитируемых в приведенном МА. Назначение данных препаратов следует рассмотреть, если уровень ЛПНП остается за пределами целевых значений на фоне приема максимально переносимой дозы ингибитора ГМК-КоА-редуктазы и эзетимиба. Эффективность такого подхода в виде снижения смертности на 38% показана в цитируемом МА.

- Мы рекомендуем всем пациентам с ХБП С3б - С5, не имеющим проявлений белково-энергетической недостаточности (БЭН) или тяжелых сопутствующих заболеваний с гиперкатаболизмом, ограничение потребления белка < 0,8 г/кг массы тела в сутки при тщательном контроле за поступлением нутриентов, минералов (K, Na, Ca, P) и энергии (30 - 35 ккал/кг массы тела в сутки) для уменьшения выраженности уремии, ацидоза и снижения скорости прогрессирования дисфункции почек (см. табл. 18) [205, 316, 317].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Рекомендация базируется на данных цитируемых МА контролируемых исследований, которые продемонстрировали, что по сравнению с потреблением белка > 0,8 г/кг/день диеты с ограниченным потреблением белка (< 0,8 г/кг/день) были связаны с более высокими уровнями бикарбоната в сыворотке, более низкими уровнями P, более низкой азотемией, снижением прогрессирования ХБП до ТПН без различий в частоте случаев БЭН.

- Мы рекомендуем пациентам с ХБП С3б - С5 снижение потребления животного белка в пользу растительного с целью дополнительного контроля метаболических нарушений дисфункции почек [316 - 321].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В 2 небольших МА РКИ (197 и 280 наблюдений) показано, что применение растительных протеинов (главным образом, соевых) приводит к снижению P и протеинурии, мочевины. Показана эффективность вегетарианской диеты в контроле ацидоза, улучшении дисбиоза кишечника, уменьшении количества патобионтов и видов, ферментирующих белки, что приводит к снижению производства наиболее вредных уремических токсинов, в то время как высокое содержание клетчатки в этих рационах повышает моторику кишечника и выработку короткоцепочечных жирных кислот. Метаболический ацидоз при ХБП усугубляется высоким потреблением мяса и рафинированных злаков, увеличивая пищевую кислотную нагрузку, в то время как потребление фруктов и овощей способно нейтрализовать ацидоз и его вредные последствия. Также в вегетарианской пище ниже биодоступность P, что снижает интестинальную нагрузку и гиперфосфатемию, известную причину сердечно-сосудистой смертности при ХБП. Растительная еда богата магнием и витамином К и позволяет избежать их дефицита, который часто встречается у этих пациентов. Другие полезные эффекты, наряду с уменьшением воспаления и окислительного стресса, наблюдаемого в этих диетах, могут объяснить уменьшение осложнений и смертности у пациентов с ХБП и замедление прогрессирования ХБП. Гиперкалиемия является основной проблемой этих диет, но использование адекватных методов приготовления пищи с удалением K может существенно снизить содержание этого катиона.

- У пациентов с ХБП С3б - С5, не имеющих проявлений БЭН или тяжелых сопутствующих заболеваний с гиперкатаболизмом, мы рекомендуем рассмотреть возможность применения диеты с ограничением потребления белка с пищей 0,3 - 0,4 г/кг массы тела в сутки с целью дополнительного контроля метаболических нарушений и удлинения додиализного периода течения ХБП [316, 317].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В недавнем МА (17 исследований, 2996 случаев) показано, что диеты с очень низким содержанием белка (0,3 - 0,4 г/кг массы тела в сутки) уменьшают риск прогрессирования ХБП С4 - С5 до диализа. Основная проблема таких диет - вероятность развития БЭН (см. следующую рекомендацию). Данные о неблагоприятных воздействиях (различия в весе и БЭН, качестве жизни) были ограниченны [317]. В другом МА эти данные были подтверждены с упоминанием о низком риске развития БЭН при соблюдении мер профилактики (см. ниже) [316].

- У пациентов с ХБП С3б - С5, находящихся на низкобелковой диете (0,3 - 0,4 г протеина/кг массы тела в сутки), для предупреждения развития и прогрессирования БЭН, МКН-ХБП мы рекомендуем проводить супплиментацию кетоаналогами аминокислот** [323 - 325].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В рекомендации описаны известные подходы к контролю БЭН, основным факторами развития которой являются дефицит калорий и аминокислот. Кроме того, было установлено, что малобелковая диета с добавлением кетоаналогов аминокислот** позволяла поддерживать уровни альбумина и холестерина, несколько задерживала прогрессирование ХБП у пациентов с рСКФ > 18 мл/мин/1,73 м², снижала уровни P.

При лечении кетоаналогами аминокислот** следует учитывать довольно высокое содержание Ca в препарате и контролировать баланс этого катиона для предупреждения рисков отсроченных осложнений перегрузки кальцием.