1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В формировании эмфиземы участвуют различные клеточные и молекулярные механизмы, ключевую роль среди которых играет протеазно-антипротеазный дисбаланс, вызывающий деструкцию эластического легочного каркаса [8].

Увеличение протеолитической активности в легких происходит в результате хронического воспаления и миграции макрофагов и нейтрофилов с выбросом протеолитических ферментов - сериновых и цистениновых протеаз, а также матриксных металлопротеиназ. Наиболее изучена роль сериновых протеиназ, прежде всего нейтрофильной эластазы - фермента широкого спектра действия, который разрушает эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса [9]. Выделение нейтрофильной эластазы из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций - провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО), липополисахаридов, фрагментов бактериальной стенки [1].

Недостаток ингибиторов протеаз возникает либо вследствие генетически детерминированного дефекта синтеза или секреции (врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина), либо из-за чрезмерной дезактивации продуктами оксидативного стресса.

При ХОБЛ дисбаланс в системе "протеазы-антипротеазы" расценивают в том числе как следствие воспаления, индуцированного ингаляционным воздействием повреждающих веществ (сигаретного дыма).

Альфа-1-антитрипсин - ингибитор протеаз семейства серпинов (serin protease inhibitor - serpin), преимущественной мишенью которого является нейтрофильная эластаза [7, 8]. Ген, отвечающий за продукцию А1АТ, носит два названия - SERPINA1 (англ. serpin peptidase inhibitor, clade A), или Pi (proteinase inhibitor) и расположен на 14-й хромосоме (14q32.1) [10 - 12].

Все аллели классифицируются в зависимости от плазменной концентрации и свойств А1АТ на следующие типы [9]:

- нормальные аллели, ответственные за выработку А1АТ с нормальными свойствами и в достаточном количестве;

- дефицитные аллели, при которых вырабатывается недостаточное количество А1АТ;

- нулевые аллели, при которых А1АТ в крови полностью отсутствует;

- аллели с нарушением функции, при которых количество А1АТ не отличается от нормы, но он не может выполнять свои функции.

Для дифференцировки различных генетических вариантов молекул А1АТ используют их подвижность при электрофорезе, обозначая буквами от "A" до "Z". Аллели наследуются по кодоминантному типу, специфический фенотип А1АТ определяется двумя аллелями. Наиболее распространенным нормальным фенотипом является Pi*MM (средняя подвижность), определяемый у 95% лиц европеоидной расы [9].

Дефицит А1АТ обычно возникает в результате наследования двух дефицитных аллелей. Гетерозиготное носительство дефицитного аллеля скорее можно рассматривать как предрасположенность к развитию патологии [13, 14].

К основным дефицитным аллелям относятся варианты S и Z, при которых А1АТ полимеризуется, задерживается в печени и поступает в кровь в количестве, соответственно, 40 - 60 и 10 - 20% от нормы [9]. Подавляющее большинство случаев клинически значимого дефицита А1АТ развивается при фенотипе ZZ (96%). S-аллель приобретает клиническое значение при сочетании с вариантами Z или Q0 (нулевая аллель) [15 - 17].

В условиях дефицита А1АТ происходит неконтролируемое повышение активности протеолитических ферментов, прежде всего нейтрофильной эластазы, в результате чего эластические волокна и другие структуры экстрацеллюлярного матрикса нижних отделов дыхательных путей подвергаются медленной деструкции. Это приводит к потере эластичности легочной ткани, развитию обструктивных нарушений и эмфиземы.

Альфа-1-антитрипсин обладает важной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью - влиянием на цитокиновый профиль, миграцию лейкоцитов, активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, недостаточность которой вносит существенный вклад в развитие клинических проявлений дефицита А1АТ [18].

Важную роль в повреждении легкого при дефиците А1АТ играет курение. Сигаретный дым может дополнительно усиливать полимеризацию молекул А1АТ, нарушать синтез эластина в легких, поддерживать нейтрофильное воспаление [19, 20].

Помимо нарушения баланса в системе протеолиз-антипротеолиз в качестве возможных патогенетических механизмов эмфиземы легких рассматривают подавление ангиогенеза в легких, нарушение баланса между повреждением и регенерацией паренхимы легких, аутоиммунные реакции в альвеолярной ткани и капиллярах легких, ускоренный апоптоз, повышение внутриацинарного давления [1].

Большинство случаев эмфиземы легких связано с ХОБЛ. Кроме того, у курильщиков с наличием респираторных симптомов, но не имеющих диагноза ХОБЛ, эмфизема выявлялась в 52% случаев [21].