1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Бледность кожи и слизистых оболочек, иногда легкая иктеричность, появляются в возрасте 3 - 6 мес. и усиливаются с возрастом.

Спленомегалия может присутствовать у некоторых пациентов в возрасте старше 6 месяцев, но у большинства к 6 - 8 годам наступает аспления вследствие вазо-окклюзивных кризов.

Гепатомегалия может присутствовать у пациентов первых 10 лет жизни.

Болевой синдром различной локализации и интенсивности у пациентов старше 1 года вследствие вазо-окклюзивных кризов.

Субфебрилитет/фебрильная лихорадка вследствие вазо-окклюзивных кризов у пациентов старше 1 года.

Отставание в физическом и половом развитии в детском и подростковом возрасте.

Развитие тех или иных осложнений СКБ сопровождается расширением клинических проявлений.

Основная причина смертности и инвалидизации пациентов СКБ, особенно в детском возрасте - инсульты, которые встречаются у 5 - 10% детей с СКБ, "немые" инсульты встречаются до 20% пациентов СКБ в возрасте до 20%. Второй существенной причиной инвалидизации и смертности при СКБ является острый грудной синдром (ОГС), который развивается вследствие инфекции, инфаркта легкого или их комбинации, и острая секвестрация в селезенке [11 - 21]. Другие причины инвалидизации - поражения легких, печени, почек и глаз, приапизм, аваскулярный некроз, остеомиелит, трофические язвы нижних конечностей [11 - 21]. Одной из основных причин госпитализации при СКБ являются болевые кризы любой локализации и интенсивности [1 - 8]. Жизнеугрожающие остро возникающие осложнения СКБ - фульминантный сепсис, острый грудной синдром (ОГС), острая секвестрация в селезенке или печени, ишемический или геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, ОПН, СОПОН, синдром билиарной обструкции (внутрипеченочный холестаз), фульминантный приапизм, посттрансфузионный синдром гипергемолиза, острые офтальмологические осложнения, остеонекроз крупных суставов (например, тазобедренных, плечевых) [1, 2, 11 - 21].

Вследствие многократных вазо-окклюзивных кризов селезенки развивается аспления, что сопровождается резким возрастанием риска смерти от инфекций, особенно пневмококковой [1 - 6, 22].

Инсульт - одно из основных осложнений СКБ, сопровождающее значительной инвалидизацией пациентов. У пациентов, перенесших инсульт, страдает когнитивная функция и нарушается социальная адаптация. Кооперативные исследования СКБ показали преимущественное развитие инсульта у пациентов с HbSS (в 4 раза выше, чем у пациентов с HbSC и др.), причем преимущественно в возрасте 2 - 5 лет, заболеваемость инсультами в США среди пациентов с HbSS составляет 0,6 на 100 пациенто-лет, к 20 годам - 11% всех пациентов СКБ [1 - 6, 8, 12, 18 - 21, 23].

У пациентов СКБ очень часто отмечаются различные отклонения от нормы сердечно-сосудистой системы независимо от возраста: кардиомегалия и гиперактивный прекардиальный отдел, систолические шумы (у большинства пациентов), преждевременные сокращения (часто присутствуют у взрослых пациентов). Физическая работоспособность снижается примерно до половины у взрослых пациентов с СКБ и от 60 до 70 процентов у детей, что связано с тяжестью анемии [1 - 6, 24, 25]. Кардиомегалия и шумы в сердце часто поднимают вопрос о наличии застойной сердечной недостаточности. Сократимость миокарда нормальная, и явная застойная сердечная недостаточность бывает редко, особенно у детей. Когда сердечная недостаточность присутствует, она часто связана с вторичными причинами, такими как перегрузка жидкостью. Сердечный выброс увеличивается в покое и в дальнейшем возрастает с физической нагрузкой [24 - 26]. ЭКГ часто имеют неспецифические нарушения, например, признаки увеличение желудочков. В состоянии покоя сердечный индекса в 1,5 раза выше нормального значения, и увеличивается больше во время физической нагрузки, что не полностью объясняется содержанием Hb или кислорода, указывая тем самым на повышение потребления кислорода миокардом [1 - 6, 8, 12, 14, 24 - 26].

Пациенты старшего детского возраста часто имеют увеличение размера полости левого и правого желудочков и левого предсердия, увеличение толщины межжелудочковой перегородки и нормальную сократимость миокарда. Эти изменения, за исключением правого желудочка, были обратно пропорциональны Hb и указывают на дилатацию левых отделов сердца, что также зависит от возраста. При наличии гомозиготной -талассемии-2, размеры левого желудочка были более нормальные, но толщина стенок была увеличена. Это различие было является результатом более высокого Hb вследствие -талассемии. Тем не менее, улучшения толерантности к физической нагрузке не было отмечено, возможно, из-за аномальных свойств серповидных эритроцитов [24 - 26]. Выпот в перикарде присутствовал у 10% пациентов, что также находится в обратной зависимости от Hb [24].

Артериальное давление у пациентов с СКБ выше, чем ожидается при имеющейся у них степени тяжести анемии, что предполагает наличие относительной артериальной гипертензии [27, 28]. Небольшое исследование показало взаимосвязь между повышением АД и развитием инсульта. Выживаемость снижается, риск развития инсульта растет при повышении АД, что позволило предположить патогенетическую важность "относительной" артериальной гипертензии. Увеличение продолжительности жизни, более высокая распространенность серповидно-клеточной нефропатии, потребление высококалорийной, высоко-солевой диеты, вероятно, способствует увеличению встречаемости абсолютной гипертензии у пациентов с СКБ. Если это прибавить к очевидным рискам даже относительной артериальной гипертензии и факту, что снижение артериального давления у людей без СКА может предотвратить последствие гипертонии, представляется разумным рассмотреть антигипертензивную терапию у пациентов с СКБ с пограничной гипертензией [27, 28].

Инфаркт миокарда у пациентов СКБ встречается достаточно редко, окклюзия коронарных артерий также крайне редка [29], что позволяет предположить, что васкулопатия мелких сосудов приводит к поражению сердца. У пациентов с СКБ может быть ишемия миокарда, поэтому при жалобах на боль в груди необходимо ее исключать [29, 30].

У взрослых пациентов с СКБ часто бывает внезапная смерть, что связано с дисфункцией проводящей системы сердца [30].

ОГС - остро возникшее заболевание, характеризующееся лихорадкой (выше 38,5 °C) и респираторынми симптомами (укорочение дыхания, тахипноэ, шумное дыхание, хрипы, ослабление дыхания), сопровождающимися свежими инфильтративными изменениями в легких при прицельной рентгенографии органов грудной клетки (КТ органов грудной полости) [1 - 6, 31, 32]. Поскольку появление радиологических изменений может отставать, диагноз устанавливается не сразу. Основной фактор риска развития ОГС - генотип СКБ: наиболее часто встречается при HbSS, наиболее редко при S/-талассемии [31, 33, 34]. ОГС - наиболее частая причина хирургических вмешательств и анестезии у пациентов СКБ [33]. Дети имеют более высокую частоту развития ОГС, но при этом более низкую смертность (< 2%), чем взрослые (4 - 9%) [31, 33]. У пациентов HbSS случаи развития ОГС ассоциированы с низким HbF, высоким гематокритом, лейкоцитозом и отсутствием сонаследования -талассемии. У детей отмечается сезонность в частоте развития ОГС: ниже летом, чаще зимой, когда высокая вероятность острых респираторных заболеваний. У взрослых пациентов СКБ сезонность развития ОГС почти отсутствует. ОГС может протекать с или без прогрессирующей дыхательной недостаточности, характеризующейся некардиологическим отеком легких и тяжелой гипоксемией [31 - 34].

В большом клиническом исследовании [33, 35], среди причин, вызвавших развитие ОГС, были отмечены жировая эмболия легких (16,2% случаев развития ОГС; у пожилых пациентов с низкой сатурацией кислорода - 44 - 77% случаев развития ОГС), инфекции (54% случаев развития ОГС). Спектр инфекционных агентов - хламидии (13%), микоплазма (12%), различные вирусы (12%), бактерии, включая St. aureus, Str. pneumonia, Hemophilia influenza (8,2%).

Кратковременный прогноз ОГС с ограниченным вовлечением легких и легкой гипоксемией хороший. Есть сообщения о связи частых эпизодов ОГС с развитием хронического заболевания легких [33], не меньшее количество публикаций сообщает об отсутствии у пациентов с часто повторяющимися ОГС в будущем повреждения легких [31, 33].

Инфаркт и некроз костного мозга - известные осложнения СКБ [36]. Когда инфаркт массивный, то некротизированный костный мозг и жир эмболизируют легочные сосуды [35, 36]. Капельки жира могут попасть в системный кровоток, что приводит к развитию синдрома системной жировой эмболии (ССЖЭ) [37]. Таким образом, в дополнении к респираторной несостоятельности у пациентов развивается полиорганная недостаточность от эмболов в органах, например, почках и мозге. ССЖЭ может поражать пациентов даже с легким течением СКБ. Факторы риска развития ССЖЭ [37] - генотип HbSC, беременность, предшествующее лечение глюкокортикоидами. Клинические проявления сильно варьируют и зависят от того, какой орган и в какой степени вовлечен. В начале - болевой криз с быстрым появлением лихорадки, гипоксемии, азотемии, поражение печени, изменение сознания или комы. Гематологические черты - прогрессирующая анемия, нормобластоз в периферической крови, тромбоцитопения, ДВС. ССЖЭ часто подозревается, но достаточно тяжело его подтвердить. Непрямые доказательства ССЖЭ - наличие макрофагов, загруженных жировыми включениями в бронхоальвеолярном лаваже, жировые включения в клетках легочных микрососудов или наличие жировых включений в лейкомассе венозной крови или множественные очаги некроза костного мозга при сканировании. Поражение легких (ОГРС, жировая эмболия легких) часто предшествует или сопровождает ССЖЭ, таким образом начатая трансфузионная терапия гипоксемии у пациентов с ОГС останавливает или предотвращает развитие ССЖЭ [35 - 37].

Дисфункция печени и желчевыводящих путей - одно из наиболее частых осложнений СКБ [38]. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией, последствия "серповидности" и вазо-окклюзии, заболевания несвязанные с СКБ [38].

Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью [38, 39]. Как правило, только по причине гемолиза концентрация билирубина у пациентов СКБ не превышает 68 мкмоль/л, конъюгированная фракция составляет менее 10%. Заметное увеличение неконъюгированной фракции было зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера) [40, 41].

Ультразвуковое обследование популяций пациентов показало, что начало желчнокаменной болезни приходиться на возраст от 2 до 4 лет [42]. С возрастом частота встречаемости желчекаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30%. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей пациентов (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины 3-го поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибактериальных препаратов системного действия может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза. Сонаследование -талассемии уменьшает степень гемолиза и, соответственно, частоту образования камней в желчном пузыре. Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза. Желчекаменная болезнь может протекать с или без панкреатита [38, 39, 42 - 44].

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня. Некоторые антибактериальные препараты системного действия, такие как цефтриаксон**, могут способствовать образованию осадка. Исследования у пациентов с СКБ показывают, что в желчном пузыре осадок часто встречается с камнями, но осадок сам по себе может и не прогрессировать в образование камней [42 - 44]. Тем не менее, период наблюдения за пациентами в таких исследованиях мал.

Лихорадка, тошнота, рвота и боли в животе - частые проявления при многих заболеваниях печени, кишечника, поджелудочной железы, позвонков, легких и неврологических заболеваний [45]. В таблице 1 представлен перечень заболеваний, которые могут в дебюте иметь вышеперечисленные симптомы, и часто встречаются у пациентов СКБ.

Таблица 1. Причины боли в животе (правый верхний квадрант) и изменения печеночных показателей в биохимическом анализе крови.

Необходимо проведение тщательного клинического обследования для установления четкого диагноза. Сцинтиграфия печени и селезенки может быть полезной, но ее использование является спорным из-за высокого процента ложно положительных результатов и низкой прогностической ценности положительного результата. Тем не менее, она имеет высокую отрицательную прогностическую ценность. Ложно положительный результат может возникнуть в результате длительного голодания, тяжелых заболеваний печени, обструкции внепеченочной, хронического холецистита, или наркотически индуцированного спазма сфинктера Одди.

Описано несколько случаев прогрессирующего холестаза, которые характеризовались болью в верхнем правом квадранте живота, экстремально высоким содержанием билирубина, резким повышением активности щелочной фосфатазы, вариабельным повышением печеночных трансаминаз, часто сопровождались почечной недостаточностью, тромбоципенией и выраженной гипокоагуляцией. Смертность за счет неконтролируемой кровоточивости и печеночноклеточной недостаточности [46].

Секвестрация в селезенке - основная причина острого глубокого снижения гемоглобина, что не редко приводит к летальному исходу (у детей одна из основных причин смерти) [22, 47].

Острая секвестрация в селезенке (ОСС) развивается в результате задержки эритроцитов в селезенке с последующим развитием стремительного снижения Hb (и высоким риском развития гипоксического шока. Диагностическими критериями ОСС можно считать стремительное снижение Hb на 20 г/л относительно исходного, резко выраженный ретикулоцитоз, остро развившаяся спленомегалия. ОСС может возникнуть в любом возрасте начиная с 5 недель жизни, наиболее часто с 3 мес. до 5 лет, часто провоцируется вирусной или бактериальной инфекцией. Обычные клинические проявления при ОСС - внезапная слабость, бледность, тахикардия, тахипноэ и увеличение живота. Смертность при ОСС составляет 20%. Прогностические факторы развития ОСС не определены. Наиболее часто и в более раннем возрасте ОСС развивается у пациентов с HbSS СКБ, реже при HbSC и S/-талассемией (средний возраст 9 лет) [47].

Почки у пациентов с СКБ имеют множественные структурные и функциональные нарушения на протяжении всего нефрона [48]. Мозговое вещество почки, место расположения почечных канальцев, сосудов (часто называется vasa recta) характеризуется гипоксией, ацидозом, гипертоничностью, что способствует полимеризации HbS и, соответственно, серповидности эритроцитов, что приводит к быстрому нарушению кровоснабжения, а вслед за этим и функции. С возрастом отмечается резкое снижение количества сосудов в этой области, оставшиеся сосуды значительно расширены и спиралевидно извиты и часто слепо заканчиваются. В таблице 2 суммированы все почечные осложнения вызванные СКБ [48].

Таблица 2. Поражение почек при СКБ.

Гипостенурия - неспособность концентрировать мочу - наиболее частое почечное осложнение СКБ, которое развивается уже в раннем детском возрасте и проявляется в виде энуреза. Нарушение концентрационной функции почек часто сочетается с никтурией [48, 49]. В результате нарушенной способности концентрировать мочу пациенты с СКБ более чувствительны к дегидратации, фактору, который провоцирует развитие вазо-окклюзии. Поэтому пациентам с СКБ очень важно употреблять много жидкости для компенсации ее потери за счет гипостенурии [49].

Ночной энурез может быть проявлением гипоксии головного мозга, что происходит за счет пролиферативной эндотелиопатии и может быть одним из проявлений "немых" инсультов у пациентов с HbSS. Если ночной энурез сохраняется у детей старше 1 года необходимо провести обследование ребенка для исключения патологии мочевыделительной системы, провести анализ питьевого режима ребенка (равномерно распределить жидкость в течение дня), беседу с родителями о необходимости контроля за мочеиспусканиями ребенка (будить ребенка ночью для дополнительного мочеиспускания). Если к 6 годам не удалось купировать ночной энурез, то необходимо проводить исследование sO₂ в ночное время, рекомендовать дополнительную оксигенацию помещения [1 - 5, 7, 8], при отсутствии ответа на стандартные для купирования ночного энуреза рекомендации рассмотреть вопрос о терапии десмопрессином** при достижении ребенком возраста 5 лет и старше [49].

У пациентов с СКБ часто встречается дисфункция канальцев [49]. Обычно пациенты имеют нормальный ответ на альдостерон и ренин. Первично - неполный ацидоз дистальных почечных канальцев, тяжесть нарушения кислотности мочи связана отчасти с тяжестью гипостенурии [49].

Нарушение экскреции калия не приводит к гиперкалиемии при сохранении функции почек, но при использовании пациентами антигипертензивных средств (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы и калийсберегающие диуретики) может развиться гиперкалиемия [1 - 5, 7, 8, 49].

Повышение секреции креатинина приводит к низкому содержанию креатинина в сыворотке крови и, таким образом, переоценке функции клубочковой фильтрации у пациентов СКБ. Разница составляет до 30% при оценке скорости клубочковой фильтрации по клиренсу инулина. Эту особенность необходимо учитывать при назначении препаратов, у которых почки - основной путь выведения [49].

Несмотря на повышение секреции мочевой кислоты пациенты с СКБ часто имеют гиперурикемию и предрасположены к вторичной подагре [49].

Гематурия - частое осложнение при СКБ, которое развивается а результате полимеризации HbS и серповидности эритроцитов в мозговом слое почек [1 - 5, 7, 8]. Она может быть манифестным признаком папиллярного некроза или почечной медуллярной карциномы [49]. В большинстве случаев кровопотеря происходит из левой почки, крайне редко вовлекается билатеральная почка.

Гематурия может появиться и у носителей HbS (HbAS) [1 - 5, 7, 8, 49].

ОПН развивается у пациентов с СКБ как одно из проявлений синдрома острой полиорганной недостаточности (СОПОН) [1 - 5, 7, 8, 49]. Этот синдром характеризуется внезапным началом тяжелой дисфункции как минимум двух основных систем организма (например, почки, легкие, печень) в течение острого болевого вазо-окклюзивного криза. Патофизиология СОПОН - вазо-окклюзия мелких сосудов в органах-мишенях с развитием ишемии паренхимы органов и нарушение их функции. ОПН может сопровождать рабдомиолиз.

Протеинурия, которая может прогрессировать в нефротический синдром, - наиболее частая манифестация поражения клубочков у пациентов СКБ [1 - 5, 7, 8, 49]. Более того, до 40% пациентов СКБ (HbSS) могут перейти в хроническую почечную недостаточность (ХПН) [50]. Ингибиторы АПФ могут уменьшить патологические изменения такие, как фокальный или сегментарный гломерулосклероз, снизить экскрецию белка почками у пациентов с ранней манифестацией серповидноклеточной нефропатии. Почечная недостаточность более рано развивается у пациентов с HbSS, чем с HbSC. Предикторами развития ХПН у пациентов СКБ (HbSS) являются артериальная гипертензия, протеинурия, возрастающая тяжесть анемии и гематурия, кроме того, высокий риск развития ХПН отмечается у пациентов с "Центрально-Африканским" гаплотипом кластера -глобинового гена.

Приапизм - стойкая самопроизвольная болезненная эрекция [51]. Средний возраст развития этого осложнения 12 лет, к 20 годам 89% мужчин пациентов СКБ имели один или несколько эпизодов. Причина развития - вазо-окклюзия венозного дренажа полового члена. Приапизм считается длительным, если продолжается более трех часов, кратковременным, если его продолжительность от нескольких минут до трех часов и купируется самостоятельно [1 - 5, 7, 8, 51]. Повторные эпизоды приапизма приводят к фиброзу и импотенции. Необходимо объяснить пациентам, что провоцировать развитие приапизма может полный мочевой пузырь, поэтому необходимо регулярное частое опорожнение мочевого пузыря; длительная сексуальная активность; наркотики и сильнодействующие препараты (например, кокаин, алкоголь, тестостерон**, психолептики, силденафил); инфекция мочевыделительной системы, травма уретры [51].

Хронический гемолиз при СКБ приводит к гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что сопровождается деформацией костей, более заметной на голове. Нарушение роста верхней челюсти приводит к протрузии резцов и нарушению прикуса. В длинных костях остеопения предрасполагает к патологическим переломам костей. Аналогичные изменения наблюдаются и в телах позвонков, что сопровождается компрессионными переломами, приводящими к уплощению и кифотической деформации позвоночника. Протрузия головки бедренной кости с одной или двух сторон у пациентов с СКБ, также объясняется остеопенией вследствие эритроидной гиперплазии [52].

Аваскулярный некроз головок плечевой и бедренной костей может произойти при любом генотипе СКБ. Головка плечевой кости чаще повреждается у пациентов старшей возрастной группы. При сохраняющихся болях в плечевом и/или тазобедренном суставах необходимо проведение МРТ соответствующего сустава с определением радиологической стадии поражения [52, 53].

Кости и суставы - основные места боли при вазо-окклюзионных кризах. Внезапный инфаркт сопровождается острой болью и другими симптомами, сходными с остеомиелитом. Наиболее часто инфаркты происходят в позвонках, костях таза, длинных костях (наиболее часто плечевая кость, берцовая кость, бедренная кость; указаны по мере снижения частоты поражения), при этом чаще поражаются дистальные отделы. Клинически отмечается - отечность, уплотнение и повышение температуры кожи над очагом, снижение объема движения в близлежащем суставе. В отличие от остеомиелита лихорадки как правило не наблюдается, редко может быть субфебрилитет, крайне редко отмечается левый сдвиг в лейкоцитарной формуле. Специфической рентгенологической картины нет, поэтому дифференцировать от острого остеомиелита весьма сложно [1 - 5, 7, 8, 52].

Дактилит или синдром "руки-ноги" отмечается только у новорожденных и детей раннего возраста. Одновременно может быть поражена одна или все 4 конечности. Клинические проявления - боль в пястных, плюсневых и фаланговых костях рук и ног, отечность типично располагается по тыльной поверхности кисти и стопы, продолжаясь на пальцы. Рентгенологически отмечается утолщение надкостницы и "изъеденность молью" пораженной костью. Симптомы обычно проходят через 1 - 4 недели без каких-либо последствий [1 - 5, 7, 8, 54].

Трофические язвы нижних конечностей у детей встречаются редко [1 - 6]. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции серповидными эритроцитами и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии [1 - 8]. Терапия #гидроксикарбамидом** или программной заместительной терапией эритроцитной массы не влияют на частоту развития и степень тяжести трофических язв.

Осложнения беременности у пациенток с СКБ (таблица 3) [55].

Таблица 3. Осложнения беременности у женщин, пациентов СКБ.