3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной МВ

- Плазмаферез.

Симптоматическая гипервязкость редко наблюдается у пациентов с концентрацией PIgM менее 40 г/л. При наличии повышенной вязкости плазмаферез следует рассматривать как временную меру до тех пор, пока системная терапия не приведет к снижению массы опухоли и, таким образом, снижению концентрации парапротеина в сыворотке. Однократного плазмафереза часто бывает достаточно для облегчения симптомов и безопасного начала системной терапии [2, 5].

CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы (#ритуксимаб**) [18, 19], алкилирующие средства (#бендамустин**, #циклофосфамид**), ингибиторы протеасомы (#бортезомиб** - АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты) [20, 21, 22], ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) (ибрутиниб** АТХ L01XE, #занубрутиниб, #акалабрутиниб) [23, 24], являются безопасными и эффективными вариантами лечения пациентов с МВ. При терапии МВ может быть использован ингибитор BCL2 (#венетоклакс** АТХ L01XX прочие противоопухолевые препараты) [25], противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы [26, 27]. Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется накоплением злокачественных иммуноглобулин М-секретирующих лимфоцитов в костном мозге и других органах. CD38 является надежным маркером плазмоцитарной дифференцировки и экспрессируется в клетках МВ. Использование CD38 (кластеры дифференцировки 38) ингибитора #даратумумаба** в сочетании с препаратами, нацеленными на B-клетки, такими как CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы или ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) представляет несомненную клиническую пользу. [28, 29]

- #Ритуксимаб**

Монотерапия #ритуксимабом** уступает практически всем зарегистрированным комбинированным схемам [30, 31]. Частота достижения общего ответа большая при комбинированной терапии, чем при монотерапии #ритуксимабом** (73% против 44%) [31, 32].

Безусловно, #ритуксимаб** является основой лечения, однако практически всегда его следует использовать в сочетании с другими агентами, такими как ингибиторы протеасомы, алкилирующими средствами, аналогами пурина, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, ингибиторами тирозинкиназы Брутона (ВТК) [34, 35, 36]. Монотерапию #ритуксимабом** целесообразно использовать лишь у пациентов с изолированной периферической нейропатией, связанной с активностью IgM-антимиелин-ассоциированного гликопротеина, без иных симптомов МВ [8]. Во всех остальных случаях, когда требуется уменьшение массы опухоли, используется мультиагентная терапия [35, 36].

Особенностью терапии #ритуксимабом** является транзиторное повышение уровня моноклонального IgM, которое может сопровождаться синдромом гипервязкости (так называемый феномен "вспышки" парапротеина). Перед введением #ритуксимаба** у пациентов с уровнем моноклонального IgM 50 г/л целесообразно провести сеанс плазмафереза для профилактики феномена "вспышки" парапротеина и усугубления проявлений гипервискозного синдрома [2].

В настоящее время терапевтический алгоритм сводится к следующему: схемы #ритуксимаб** + #бендамустин** (BR) или #ритуксимаб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон** (RCD) являются основным выбором для пациентов с цитопениями, вызванными МВ, умеренной или тяжелой органомегалией или массивной лимфаденопатией [4, 30, 35]

Для пациентов с тяжелой симптоматической гипервязкостью, криоглобулинемией или холодовой агглютинемией требуется упреждающий плазмаферез перед введением препарата, особенно для пациентов с уровнем IgM в сыворотке не менее 4000 мг/дл, чтобы избежать обострения IgM. Затем предпочтительнее схема с ингибиторами протеасомы (еженедельное подкожное введение #бортезомиба**) - программа #бортезомиб** + #ритуксимаб** + #дексаметазон**) [4, 5, 38].

Схема #флударабин** + #циклофосфамид** + #ритуксимаб** (FCR) также эффективна, однако длительная терапия аналогами пурина обычно сопровождается миелосупрессией, иммуносупрессией с развитием инфекционных осложнений. Кроме того, имеются сообщения, указывающие на увеличение риска трансформации МВ в агрессивные лимфомы, и увеличение развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодисплазии. Поэтому использование аналогов пурина следует ограничить, особенно у молодых пациентов, которым, возможно, потребуется сбор ауто СКК для последующей ТГСК [39].

Для пациентов с нейропатией, связанной с парапротеинами, плазмаферез также необходим, но его не следует использовать в качестве постоянного метода. Схемы RCD, CP-R, FCR или BR при нейропатии эффективны. Следует избегать комбинированных схем, содержащих нейротоксические агенты, такие как #бортезомиб** и #винкристин** [8, 32].

В 2015 г. опубликованы результаты исследовании II фазы по оценке эффективности ибрутиниба** (ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK)) у пациентов, получивших не менее одного варианта лечения. Ибрутиниб** назначали в суточной дозе 420 мг. Общая эффективность лечения составила 90,5%, большой ответ получен у 73% пациентов. Показатели 2-х летней ВБП и ОВ составили 69,1 и 95,2% соответственно [41]. Наилучших результатов удалось добиться у пациентов с мутацией MYD88. В настоящее время ибрутиниб** в дозе 420 мг/сутки также рекомендован к использованию в первой линии терапии у пациентов с МВ, которым невозможно проведение химиотерапии или как терапия рецидива [41].

Интенсивная полихимиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) рекомендована в настоящее время международной рабочей группой по изучению ВМ как метод терапии для пациентов моложе 65 лет с непрерывно рецидивирующим или первично резистентным течением МВ. Пациентам моложе 60 лет после проведения терапии предпочтительно выполнить мобилизацию и сбор аутологичных стволовых клеток крови (ауто-СКК) для возможности выполнения высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками в дальнейшем. [42].

Для пациентов моложе 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM возможно использование сочетания иммунохимиотерапии с ибрутинибом, например, ротирующей схемы R-EPOCH + ибрутиниб** / R-BAC + ибрутиниб** с последующей высокодозной консолидацией по программе CEAM +\- #Даратумумаб** с поддержкой ауто СКК у пациентов моложе 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM. Этот протокол состоит из четырех ротирующихся курсов R-EPOCH/R-BAC в комбинации с ибрутинибом** с последующей высокодозной консолидацией по программе СEAM или #Даратумумаб** + СEAM с поддержкой ауто-ТГСК. Эффективность и безопасность данного лечебного подхода была продемонстрирована в результате реализованного в ФГБУ "НМИЦ гематологии" МЗ РФ протокола клинической апробации "Повышение эффективности индукционной терапии для пациентов с Макроглобулинемией Вальденстрема - применение ингибитора тирозинкиназы Брутона в комбинации с иммунохимиотерапией". Проанализированы результаты терапии 30 пациентов. Общий ответ на терапию составил 100%, очень хорошие частичные ответы - 71%, полный ответ - 32%. Кумулятивная частота достижения полного ответа оказалась больше у пациентов, получавших консолидирущий режим Dara-CEAM, чем у пациентов, получавших программу CEAM без #даратумумаба**, - 59% и 18% соответственно, различия оказались статистически не значимыми в силу небольшого числа пациентов в подгруппе с #даратумумабом** (p = 0,11), однако продемонстрирована тенденция большей эффективности высокодозной химиотерапии в сочетании с CD38 (кластеры дифференцировки 38) ингибитором. Особенностью метода является чередование программ R-EPOCH и R-BAC. Прием ибрутиниба** по 420 мг в сутки - с 1 по 14 дни каждого курса. После четвертого курса (второй по программе R-BAC) производится мобилизация и сбор ауто-СКК. При удавшемся сборе ауто-СКК пациенту проводится высокодозная терапия по программе CEAM либо #Даратумумаб** + CEAM c поддержкой ауто-ТГСК. При выборе режима консолидирующей терапии и принятии решения о добавлении к ней #даратумумаба** следует руководствоваться результатами проточной цитофлуориметрии. При наличии в костном мозге популяции аберрантных плазматических клеток, экспрессирующих CD38, использование комбинированной схемы #Даратумумаб** + CEAM предпочтительною. [43, 44].

Для пациентов старше 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM возможно использование комбинированной программы, содержащей #ритуксимаб**, #бортезомиб**, #бендамустин** и #дексаметазон** - схема RBBd [44, 46]. Протокол терапии RBBd создан путем объединения двух рекомендованных стандартных программ терапии - #ритуксимаб** + #бендамустин** (RB) и #ритуксимаб** + #бортезомиб** + #дексаметазон** (RBd). На основании опыта, полученного в ФГБУ "НМИЦ гематологии" МЗ РФ, можно говорить об эффективности этой программы. При анализе результатов терапии 20 пациентов - общий ответ (ОО) - 100%, частичный ответ (ЧО) был получен у 57% пациентов, глубоких ответов, объединивших очень хороший частичный ответ (ОХЧО) и полный ответ (ПО) было 43%. Выживаемость без прогрессии в течение 36 месяцев - 100%. При сравнении с наиболее распространенными стандартными программами, такими как RB и RBd было показано преимущество программы RBBd. [44, 46].

При наличии гистологических признаков крупноклеточной трансформации возможно использование программы R-EPOCH/R-BAC в комбинации с ибрутинибом** и ингибитором BCL2 #венетоклаксом** - АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты, с последующей высокодозной консолидацией с поддержкой ауто-СКК. В ФГБУ "НМИЦ гематологии" МЗ РФ проанализированы результаты терапии трех пациентов с доказанной трансформацией МВ в ДБККЛ, у всех достигнут полный ответ, при медиане наблюдения 12 месяцев после окончания терапии признаков прогрессии не было. См. приложение А3, стр. 52 [43, 46].