3.1.2.3. Лекарственная терапия, направленная на нейропротекцию и улучшение восстановления неврологических функций

С позиций доказательной медицины назначение данной категории препаратов не является абсолютно обоснованным (с уровнем убедительности рекомендаций A и уровнем достоверности доказательств - 1), поэтому отсутствует "золотой стандарт" применения метаболической терапии в лечении ишемического инсульта или ТИА. Вместе с тем, по данным отечественных и зарубежных РКИ, накоплен положительный опыт клинического применения ряда препаратов из разных фармакологических групп с различным метаболическим действием, в т.ч. без использования методов реперфузионной терапии что позволяют рассматривать эту группу лекарственных средств как перспективную в отношении улучшения функционального исхода заболевания.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, за исключением пациентов с ФП и кардиоэмболическим подтипом инсульта, а также пациентов нуждающихся в оперативных вмешательствами на сонных артериях, применение депротеинизированного гемодеривата крови телят (B06AB) с целью восстановления когнитивных функций и в восстановительном периоде ИИ [537].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: целесообразно применение пациентам пожилого возраста (старше 60 лет) с острым супратенториальным инфарктом мозга, с различной степенью тяжести неврологического дефицита (NIHSS 3 - 18 баллов) и постинсультными когнитивными нарушениями за исключением синдрома грубой и тотальной афазии. Препарат вводят в дозе 2000 мг/250 мл в форме раствора для инъекций (0,9% раствор натрия хлорида** 250 мл/200 мг) до 20 инфузий, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут. в течение шести месяцев. Изучению эффективности депротеинизированного гемодеривата крови телят (B06AB) в остром периоде ишемического инсульта было посвящено исследование ARTEMIDA. В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивалась эффективность и безопасность депротеинизированного гемодеривата крови телят (B06AB) для лечения постинсультных когнитивных нарушений. В исследовании ARTEMIDA приняли участие 503 пациента из 33 лечебных учреждений России, Белоруссии и Казахстана. Исследование состояло из периода скрининга и рандомизации (<= 7 дней после инсульта), шестимесячного периода двойного слепого лечения и шестимесячного периода наблюдения. Первичной конечной точкой исследования являлась оценка когнитивных функций по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев после начала терапии по сравнению с исходными значениями ADAS-Cog+. Изменений неврологического статуса по шкале NIHSS и повседневной активности по индексу Бартель не выявлено. Функциональные исходы по шкале Рэнкина не оценивались. Важно отметить, что в качестве вторичных конечных точек оценивалось изменение балла по шкале MoCA к 3,6 и 12 месяцу, была отмечена статистически значимая более положительная динамика конитивного статуса у пациентов, получавших депротеинизированный гемодериват крови телят (B06AB) по сравнению с плацебо [537].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и ТИА не имеющим гемодинамически значимых стено-окклюзирующих поражений прецеребральных и церебральных артерий, с низким риском геморрагических осложнений, не требующих использования препаратов группы гепарина** (B01AB) и антикоагулянтной терапии применение винпоцетина** (N06BX18) в раннем и позднем восстановительных периодах заболевания с целью восстановление функции самообслуживания, когнитивных функций и социальной активности, функционального исхода заболевания [538 - 543].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: целесообразно назначение пациентам, перенесшим ИИ в системе ВСА, в раннем и позднем восстановительных периодах заболевания применение #винпоцетина** (N06BX18) в составе комплексной медикаментозной терапии. Препарат назначается в виде капельной инфузии (скорость инфузии не должна превышать 80 капель/мин.), однократно 1 мг/кг массы тела на 500 мл. изотонического раствора натрия хлорида**, длительность курса 14 дней. Винпоцетин** (N06BX18) ингибирует фосфодиэстеразу 1-го типа, что обусловливает его вазодилатирующее действие [539]. Имеются отдельные клинические исследования, демонстрирующие влияние винпоцетина** (N06BX18) на церебральную перфузию и оксигенацию в остром и раннем и позднем восстановительных периодах ИИ, а также воспалительные процессы в остром периоде заболевания [540 - 543]. Также в ряде исследований показан антиокислительный и противовоспалительный потенциал винпоцетина** (N06BX18).

В соответствии с Кокрановским обзором, включавшим результаты двух рандомизированных клинических исследований (63 пациента), не существует убедительных доказательств эффективности винпоцетина** (N06BX18) в отношении выживаемости или инвалидизации при остром ишемическом инсульте [538], однако, более поздние данные в обзор включены не были, а конечные точки, на которых основан обзор, не в полной мере позволяют характеризовать качество жизни пациентов в отдаленном периоде заболевания. Вместе с тем, по данным метаанализа, включившего суммарно 4 РКИ, в которых 601 пациент с ИИ получал винпоцетин** (N06BX18), а 236 плацебо, было показано наличие более быстрого и полного регресса неврологического дефицита, более полное восстановление функции самообслуживания, когнитивных функций и социальной активности, функционального исхода заболевания.

Назначение винпоцетина** (N06BX18) требует особой осторожности у пациентов со стенооклюзирующим поражением экстра- и интракраниальных сосудов головного мозга вследствие возможного формирования синдрома обкрадывания в каротидной или в вертебробазилярной системе. В пожилом и старческом возрасте чувствительность мозговых сосудов к вазодилататорному действию винпоцетина** (N06BX18) возрастает, что обусловлено сенсибилизацией системы аденилатциклазы-цАМФ при старении. В большинстве случаев у винпоцетина** (N06BX18) не наблюдается лекарственного взаимодействия, однако, следует помнить о невозможности его одновременного применения (парентерально) с гепарином натрия. При применении винпоцетина** (N06BX18) на фоне гепаринотерапии повышается риск развития геморрагических осложнении.

- Рекомендуется взрослым пациентам с нетяжелым ИИ в каротидном бассейне назначение полипептидов коры головного мозга скота** (N06BX) пациентам с ИИ с целью раннего восстановления нарушенных функции [544 - 546].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: целесообразно применение у пациентов среднего и пожилого возраста с ишемическим инсультом в каротидной системе (тяжесть неврологического дефицита менее 20 баллов NIHSS). Лечение следует проводить по схеме: 2 курса внутримышечных инъекции препарата 20 мг (10 + 10) в течение 10 суток ИИ с перерывом в 10 суток. Комплекс полипептидов и нейромедиаторов, способный оказывать тканеспецифичное воздействие на кору головного мозга, нормализовывать соотношение возбуждающих и тормозящих аминокислот в головном мозге, регулировать содержание дофамина и серотонина. По данным рандомизированного клинического исследования, включившего 408 пациентов, получавших полипептиды коры головного мозга скота** (N06BX) и 72 пациента, получавших плацебо в первые 24 часа ишемического инсульта, было показано, что полипептиды коры головного мозга скота** (N06BX) способствуют достоверно более быстрому и значимому восстановлению повседневной активности, когнитивных функций пациента, подтверждает высокий реабилитационный потенциал препарата [546].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ или ТИА при сохранной и стабильной функции глотания назначение глицина** (N06BX) сублингвально в суточной дозе 1,0 г в течение пяти дней для улучшения функционального исхода [547].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Имеется возможность рассасывания препарата, при этом исключение дисфагии возможно при скрининговом проведении трехложечной пробы, занимающей минимальное количество времени. Молекулярной основой действия препарата является эффект амплификации метаболических и нейротрансмиттерных процессов, регуляция глициновой и глутаматной рецепции, альфа1-адренолитическое действие. Глицин** (N06BX) является центральным нейромедиатором тормозного типа действия и универсальным коньюгатом низкомолекулярных токсических соединении. Глицин** (N06BX) ограничивает токсическое действие возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров (аспартат, глутамат), способствует связыванию высвобождающихся в процессе церебральной ишемии альдегидов и фенолов. Активация синтеза глутатиона приводит к увеличению компенсаторных возможностей клетки в период окислительного стресса.

Эффективность глицина** (N06BX) была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (1992/1997) у 200 больных в острой фазе ишемического инсульта от его начала до 6 ч в дозе 1 - 2 г/сут. в течение первых 5 суток. Продемонстрирована статистически значимая тенденция к уменьшению 30-дневной летальности (5,9% в группе "глицин** (N06BX) 1 г в день" и 10% в группе "глицин** (N06BX) 2,0 г в день" по сравнению с 14% в группе "плацебо" и 14,3% в группе "глицин** (N06BX) 0,5 г в день"). Также отмечались статистически значимые более благоприятные исходы по инсультной шкале Оргогозо, скандинавской инсультной шкале и лучший функциональный исход по индексу Бартел (p < 0,01, в группе "глицин** (N06BX) 1 г в день" по сравнению с "плацебо") [547].

- Рекомендуется назначение инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота** (N07XX) взрослым пациентам с ИИ среднего, пожилого и старческого (до 85 лет) возраста вне зависимости от локализации сосудистого поражения мозга, с целью более полного восстановления нарушенных неврологических функций [549 - 552].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота** (N07XX) - препарат, фармакологические эффекты которого обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов (антигипоксант, антиоксидант и энергокорректор). Фармакологические эффекты связаны с улучшением процессов дыхания в клетках, повышением активности факторов антиоксидантной защиты, активацией процессов метаболизма глюкозы и кислорода, синтеза белка внутри клеток и гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. Лечение при тяжелых формах ИИ следует начинать в первые 10 суток с применения парентеральной формы препарата 20 мл (в 400 мл 0,9%-ного NaCl) дважды в сутки, а затем с 11-х по 35-е сутки - пероральной формы (850 мг дважды в день) [550 - 552].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ применение инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) с целью регрессом объема ишемизированной ткани мозга и улучшения функционального исхода [552 - 555].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, включившем восемь сосудистых центров и 373 пациента с острым ишемическим инсультом добавление к базовой терапии инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) в дозе 20 мл в течение 10 - 20 дней было ассоциировано с лучшим функциональным исходом по шкалам Ривермид и Рэнкина и значительно более выраженным регрессом объема ишемизированной ткани мозга по данным КТ к 21-му дню по сравнению с контрольной группой, получавшей базовую терапию и аскорбиновую кислоту**. Преимущество длительной терапии (20 дней по сравнению с 10 днями) выявлено только для пациентов с тяжелым инсультом (NIHSS >= 16 баллов при поступлении) [552]. В другом многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 600 пациентов с ишемическим инсультом, показано снижение летальности и лучшее восстановление когнитивных функций при добавлении к базисной терапии инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) в дозе 20 мл/сут по сравнению с плацебо. Наибольший эффект достигнут при начале терапии в период 6 - 12 ч от возникновения симптомов [553]. Метаанализ исследований по изучению эффективности применения инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) при различных заболеваниях ЦНС (включивший 21 публикацию, из них 11 - при инсультах) показал, что инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) при разных типах неврологической патологии устойчиво повышает вероятность наступления позитивного исхода по совокупности оценочных показателей [554].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение цитиколина** (N06BX06) для улучшения функционального исхода [556 - 558].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: проведено 10 двойных слепых плацебоконтролируемых РКИ по оценке эффективности цитиколина** (N06BX06) на восстановление пациента после ишемического инсульта. Введение цитиколина** (N06BX06) было связано со значительно более высоким показателем независимости (оценка mRS 0 - 2), независимо от используемого метода оценки (ОШ = 1,56; 95% ДИ = 1,12 - 2,16 при случайных эффектах). Применение цитиколина** (N06BX06) было связано со снижением показателей долгосрочной смертности и инвалидности. Кроме того, цитиколин** (N06BX06) увеличивал темпы полного выздоровления у пациентов с умеренным или тяжелым ишемическим инсультом. Два выполненных метаанализа РКИ применения цитиколина** (N06BX06) при ишемическом инсульте указывают на снижение эффекта от цитиколина** (N06BX06) у пациентов, получивших реперфузионную терапию, что объяснялось основным вкладом последней в уменьшение тяжести неврологической симптоматики. Исследование ICTUS показало незначимое влияние вследствие включения пациентов с ТЛТ и возможным достижением "потолка" эффекта после ТЛТ [556 - 558].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение холина альфосцерата** (N07AX02) для улучшения функционального исхода [559].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: применение холина альфосцерата** (N07AX02) при ишемическом инсульте изучено в одном нерандомизированном исследовании GlIA, в котором оценивались доля пациентов без инвалидизации после перенесенного инсульта и сохранность зоны ишемической полутени. В группе, получавшей терапию 2000 мг в/в холина альфосцерата** (N07AX02), достоверно меньше было инвалидизированных пациентов к 90-му дню после начала инсульта (p < 0,01), а также по данным сравнения томограмм (МР-диффузионно-взвешенное изображение на 1-е сутки и Т2-изображение через 28 - 30 дней) отмечалась большая сохранность зоны ишемической полутени. В качестве групп сравнения использовались данные из исследований: для основной группы - Clark W.M. et.al (1999), для расширенного нейровизуализационного исследования - Warach S. et. al (2000) [559].

- Рекомендуется взрослым пациентам в остром периоде с нетяжелым ИИ применение церебролизина** (N06BX) для улучшения двигательной функции верхних конечностей [560 - 562].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: препарат следует назначать в течение первых 72 ч от эпизода ИИ по схеме: 30 мл один раз в сутки в течение 14 - 21 суток (внутривенно капельно) в дополнение к методам реабилитации [560 - 562].

- Рекомендуется взрослым пациентам в остром периоде ИИ применение церебролизина** (N06BX) для улучшения функционального исхода [560 - 563].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: препарат следует назначать в течение первых 72 ч от эпизода ИИ по схеме: 30 мл один раз в сутки в течение 14 - 21 суток (внутривенно капельно) в дополнение к методам реабилитации [560 - 563]. В метаанализе Bornstein et al. (2018) [563] были объединены результаты девяти исследований по ИИ, оценивающих эффективность препарата церебролизина** (N06BX) в отношении общего неврологического улучшения в раннем постинсультном периоде. Все включенные исследования были проспективными, рандомизированными, двойными слепыми, плацебоконтролируемыми по дизайну. Пациенты получали 30 - 50 мл церебролизина** (N06BX) один раз в сутки в течение 10 - 21 дня, лечение было начато в течение 72 ч после развития ишемического инсульта. В то время как ранние эффекты препарата наблюдались у всех пациентов независимо от тяжести инсульта, оценка исхода на 90-й день показывает, что у пациентов с более тяжелым инсультом, как правило, польза от терапии была больше. Показано, что клиническая польза церебролизина** (N06BX) начинает проявляться очень рано (с наиболее выраженными различиями с плацебо с 5-го по 30-й день), препарат также был более эффективен по сравнению с плацебо на 90-й день в отношении восстановления неврологических функций (NIHSS), функционального исхода/общей инвалидности (mRS) и способности к повседневной деятельности. Результаты метаанализа также указывают на увеличение пользы на 90-й день у пациентов с инсультом более легкой степени (NIHSS < 10 баллов) при продлении лечения церебролизином** (N06BX) с 10-го до 21-го дня и предпочтительно в сочетании с ранним началом программы реабилитации.

Дополнительно важно отметить, что в систематическом обзоре 2023 года представлены доказательства средней степени достоверности, свидетельствующие при ишемическом инсульте об отсутствии положительного влияния церебролизина** на летальный исход вследствие всех причин, отсутствии положительного влияния церебролизина** на число пациентов с серьезными нежелательными явлениями, а также о потенциальном увеличении числа нефатальных серьезных нежелательных явлений у пациентов, получающих церебролизин** [1120].

- Рекомендовано взрослым пациентам с ИИ параллельно или сразу после реперфузионной терапии использование церебролизина** (N06BX) в дозе 30 мл в/в для уменьшения рисков геморрагической трансформации ишемического очага [564].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: использование церебролизина** (N06BX) в течение 14 дней. По данным проспективного, рандомизированного, многоцентрового пилотного клинического исследования CEREHETIS Khasanova D.R. et al. (2023 г.), в которое был включен 341 пациент с острым ишемическим инсультом, лечение церебролизином** (N06BX) в дозе 30 мл/сут. в течение 14 дней совместно с rtPA приводило к достоверному снижению частоты возникновения симптомной геморрагической трансформации ишемического инсульта для группы ITT (3,2% против 9,3%, p = 0,03), а также любой геморрагической трансформации ишемического инсульта для группы PP (per protocol) [564]. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом церебролизина** (N06BX), не выявлено. На 14-й день в группе церебролизина** (N06BX) наблюдалось:

- достоверное снижение баллов по шкале NIHSS (p = 0,045);

- статистически значимые различия по показателям диффузности и фракционной анизотропии в ядре инфаркта между основной и контрольной группами, что свидетельствует об эффективной нейропротекции на фоне наступившей реканализации, что хорошо согласуется с уменьшением конечного объема инфаркта и проницаемости ГЭБ.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в период 2 и 3 этапов медицинской реабилитации (с сохраненной возможностью интраназального введения препарата) назначение метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина** (N06BX) с целью уменьшению пареза мышц верхних и нижних конечностей [565, 566].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: целесообразно назначение пациентам с ИИ средней степени тяжести в первые 6 - 12 ч от момента развития заболевания. В проведенных исследованиях не изучались твердые конечные точки, связанные с исходом инсульта, отмечался ограниченный объем выборки пациентов, поэтому уровень убедительности рекомендации и уровень достоверности данных невысокий [565]. В то же время в исследовании, включившем 110 пациентов в восстановительном периоде ИИ на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином** (N06BX), показано нарастание системного уровня мозгового нейротрофического фактора, что способствовало опережающему и более полному уменьшению пареза мышц верхних и нижних конечностей [566].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, которым не проводилась ТЛТ, применение этилметилгидроксипиридина сукцината** (N07XX) для улучшения исхода заболевания [567, 568].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: с целью изучения эффективности и безопасности раннего применения этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) в остром периоде ИИ проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах исследование эффективности и безопасности этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) (раствор для в/в и в/м введения/таблетки, покрытые оболочкой) для длительной последовательной терапии у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах [567]. В ходе клинического исследования оценена эффективность и безопасность длительной последовательной терапии этилметилгидроксипиридинасукцинатом** (N07XX) в сравнении с плацебо у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах. Применение этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) проводилось на фоне стандартной базисной терапии. В исследование был включен 151 пациент. Первично конечными являлись результаты оценки по шкале mRS на момент окончания курса терапии (в исследуемой и контрольной группах). Оценка изменения балла по шкале mRS на момент окончания терапии относительно исходного уровня (визит 1 - визит 5) выявила статистически значимые различия (p = 0,04) между группами терапии: в группе принимающих этилметилгидроксипиридинасукцинат** (N07XX) значение составило 1,098; в группе "плацебо" - 1,460. В качестве вторичных конечных точек были выбраны результаты тестирования по следующим шкалам на момент окончания курса терапии: NIHSS, индекс Бартел, Mini-Cog, FAB, шкала депрессии Бека и EQ-5D. Оценка изменения балла по шкале NIHSS на момент окончания терапии относительно исходного уровня (визит 1 - визит 5) выявила статистически значимые различия (p = 0,038) между группами терапии в субпопуляции пациентов с сахарным диабетом: в группе принимающих этилметилгидроксипиридинасукцинат** (N07XX) значение составило 5,364; в группе "плацебо" - 4.