3.1.2.1.1. Внутривенная тромболитическая терапия

- Рекомендуется пациентам с ИИ в возрасте от 16 лет и старше проведение внутривенной тромболитической терапии алтеплазой** (B01AD02) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [390 - 392].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: метаанализ 10 РКИ Wardlaw J.M. и соавт. (6887 пациентов) [391] показал, что применение алтеплазы** (B01AD02) в течение 6 ч после начала ИИ снижает риск летального исхода или инвалидизации, определяемый как балл по МШР 3 - 6 [ОШ 0,84; 95% ДИ: 0,77 - 0,93, p = 0,0006], и что эффект является наибольшим в течение первых 3 ч (ОШ 0,68; 95% ДИ: 0,53 - 0,87, p = 0,002). Метаанализ данных отдельных участников из 9 РКИ Emberson J. и соавт. (6756 пациентов) [393] продемонстрировал, что применение алтеплазы** (B01AD02) значимо повышает вероятность хорошего исхода (отсутствие симптомов или инвалидизирующих симптомов, балл по МШР 0 - 1) через 3 месяца от начала заболевания (6 месяцев в третьем международном исследовании инсульта (Third International Stroke Study [IST-3]) [390], при этом более раннее лечение приводило к пропорционально большей пользе. Алтеплаза** (B01AD02) значимо повышала вероятность хорошего исхода при применении в течение 3 часов (ОШ 1,75; 95% ДИ: 1,35 - 2,27, p < 0,0001) и от 3 до 4,5 ч (ОШ 1,26; 95% ДИ: 1,05 - 1,51, p = 0,0132), но не после 4,5 ч (ОШ 1,15; 95% ДИ: 0,95 - 1,40, p = 0,15).

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса при помощи рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [394].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: В РКИ FRIDA (n = 385) была показана не меньшая эффективность рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) по сравнению с алтеплазой** (B01AD02), при этом к преимуществам неиммуногенной рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** можно отнести болюсное введение. Применение в первые 4,5 ч от момента развития ИИ рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** в дозе 10 мг ассоциировано с благоприятным функциональным исходом (МШР 0 - 1) через 90 дней у 50% пациентов в сравнении с 40% пациентов, которым вводилась алтеплаза** в дозе 0,9 мг/кг (p non-inferiority < 0,0001). Симптомные ВЧК развились у 3% пациентов в группе рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** и у 8% пациентов в группе алтеплазы** (p = 0,087). Летальность через 3 месяца и число серьезных нежелательных явлений между группами не отличались. Важно отметить, что в исследование не включались пациенты, которым выполнялась механическая тромбэктомия [394]. Также важно отметить, что в исследовании FRIDA не изучалась возможность применения алтеплазы** при использовании расширенных методов нейровизуализации за пределами 4,5-часового терапевтического окна (МРТ-критерии, критерии КТ- или МР-перфузии).

- Рекомендуется выполнение КТ- или МРТ-перфузии с автоматизированным расчетом объема ядра ишемии и ишемической полутени пациентам старше 16 лет (при наличии соответствующего программного обеспечения) с ИИ в срок от 4,5 до 9 ч от момента развития заболевания (или от времени последнего контакта), которым механическая тромбэктомия не показана или не планируется, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода в случае выявления несоответствия объема области гипоперфузии и объема области ядра ишемии на КТ или МРТ [395].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в метаанализе данных отдельных участников Campbell B. и соавт. [395] несоответствие между объемом области гипоперфузии и объемом области инфаркта оценивалось с помощью автоматизированной обработки средствами программного обеспечения и определялось следующим образом:

- объем области инфаркта* <= 70 мл

и

- объем области с критической гипоперфузией**/объем области инфаркта* > 1,2

и

- несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта > 10 мл.

В метаанализ Campbell B. и соавт. [395], отдельных участников исследований EPITHET, ECASS-4 и EXTEND, были включены данные всех пациентов, которые соответствовали критериям включения в исходные исследования (n = 414; 52% с визуализацией методом перфузионно-диффузионной МРТ, 48% - методом перфузионной КТ); в/в ТЛТ была сопряжена с более высокой частотой отличного исхода (36% при применении алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с 29% при применении плацебо, ОШ 1,86; 95% ДИ: 1,15 - 2,99; p = 0,01), более высокой частотой внутричерепного кровоизлияния с клиническими проявлениями (5% в сравнении с < 1%; ОШ 9,7; 95% ДИ: 1,23 - 76,55; p = 0,03) без значимой разницы в смертности (14% в сравнении с 9%; ОШ 1,55; 95% ДИ: 0,81 - 2,96; p = 0,19). Однако у 51% включенных пациентов имелся инсульт при пробуждении. При анализе трех предварительно заданных страт времени (4,5 - 6 ч, 6 - 9 ч, инсульт при пробуждении) не было получено доказательств изменения эффекта алтеплазы** (B01AD02). В подгруппах пациентов с известным началом инсульта, получивших лечение во временных интервалах 4,5 - 6 и 6 - 9 ч, ОШ для отличного исхода (0 - 1 балл по МШР) составило 2,19 (95% ДИ: 0,82 - 5,85) и 2,27 (95% ДИ: 0,83 - 6,24) соответственно. Сходные результаты наблюдались для хорошего исхода и лучшего функционального исхода. Авторы провели анализ чувствительности, ограниченный подгруппой из 303 пациентов, удовлетворяющих критериям несоответствия в исследовании EXTEND [396]. Для этой цели данные визуализации отдельных пациентов обрабатывались повторно с помощью автоматизированного программного обеспечения. Применение алтеплазы** (B01AD02) осталось связанным с отличным исходом (ОШ 2,06; 95% ДИ: 1,17 - 3,62). Однако после исключения пациентов с инсультом при пробуждении связь между в/в ТЛТ и отличным/хорошим исходом или лучшим функциональным исходом не достигла статистической значимости. Следует отметить, что у 62% пациентов, чьи данные проанализированы в метаанализе, была окклюзия крупных сосудов, но тромбэктомия не проводилась, за исключением одной процедуры отклонения от протокола, поэтому данная рекомендация распространяется только на пациентов, которым не планируется проведение механической тромбэктомии.

В силу того, что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.

- Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса в срок от 4,5 до 9 ч от момента развития заболевания (с известным временем начала) для улучшения его исхода на основании данных только бесконтрастной КТ головного мозга [397 - 399].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: большинство (98,5%) пациентов, включенных в метаанализ данных отдельных участников 9 РКИ, были рандомизированы после визуализирующего исследования головного мозга с помощью обычной КТ [397]. В 6 РКИ пациентов могли рандомизировать во временном промежутке от 4,5 до 6 ч после появления симптомов (1229 пациентов, получивших алтеплазу** (B01AD02), в сравнении с 1166 пациентами, получившими плацебо) [400 - 405] Этот метаанализ не выявил доказательств значимого преимущества алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с плацебо после 4,5 ч с момента развития инсульта или последнего момента пребывания в здоровом состоянии (ОШ для отличного исхода через 3 - 6 месяцев: 1,15; 95% ДИ: 0,95 - 1,40). Качественно сходные результаты были получены для хорошего исхода (МШР 0 - 2) и с помощью модели порядковой логистической регрессии (ОШ для лучшего функционального исхода после 4,5 ч: 1,03; 95% ДИ: 0,90 - 1,18) [406]. Расчетное время, когда нижний 95% ДИ для предполагаемого преимущества лечения (МШР 0 - 1) пересекал 1,0, составило 5,1 ч [407].

В метаанализе на уровне исследования пороговое значение 4,5 ч специально не изучалось [408], но значимого эффекта алтеплазы** у пациентов, рандомизированных позже 3 ч после инсульта, не наблюдалось (ОШ 0,97; 95% ДИ: 0,85 - 1,09; 5 исследований, 1449 участников), хотя эта оценка статистически не отличалась от таковой у пациентов, рандомизированных менее чем через 3 ч после инсульта.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы заболевания были выявлены при пробуждении ото сна, а также при неизвестном времени начала заболевания, но не более 12 часов от времени последнего контакта, при возможности проведения МРТ головного мозга и отсутствии показаний к механической тромбоэмболэктомии проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) в случае выявления DWI/FLAIR несоответствия на МРТ с целью улучшения функционального исхода [409, 410].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в исследование WAKE-UP включено 503 пациента с инсультом при пробуждении и последним нахождением в здоровом состоянии более 4,5 ч назад, у которых имелось острое ишемическое поражение на DWI, но не было выраженной гиперинтенсивности паренхимы на FLAIR (DWI-FLAIR несоответствие) [409, 411]. Пациенты, которым была запланирована тромбэктомия, исключались из исследования. Пациентов рандомизировали для применения алтеплазы** (B01AD02) 0,9 мг/кг или плацебо, а первичной конечной точкой был отличный исход (МШР 0 - 1 через 90 дней). Скорректированное ОШ для отличного исхода лечения алтеплазой** (B01AD02) составило 1,61 (95% ДИ: 1,09 - 2,36; p = 0,02), а ОШ для лучшего функционального исхода - 1,62 (95% ДИ: 1,17 - 2,23; p = 0,003). Применение алтеплазы** (B01AD02) также было связано с незначимым повышением риска симптомного ВЧК (2,0% в сравнении с 0,4%, p = 0,15) и незначимым повышением смертности через 90 дней (4,1% в сравнении с 1,2%, p = 0,07). В исследовании тромболизиса с применением алтеплазы** (B01AD02) в дозе 0,6 мг/кг при остром инсульте при пробуждении и инсульте с неизвестным временем начала (Thrombolysis for Acute Wake-Up and Unclear-Onset Strokes With Alteplase [THAWS]) использовались те же критерии отбора пациентов, что и в исследовании WAKE-UP, а пациентов с DWI-FLAIR несоответствием на МРТ рандомизировали для введения низкой дозы алтеплазы** (B01AD02) (0,6 мг/кг) или плацебо [412]. Исследование прекращено досрочно после получения положительных результатов WAKE-UP с набором 131 из 300 запланированных пациентов, что привело к низкой статистической мощности. В исследовании THAWS не обнаружено различий в отличном исходе (0 - 1 балл по МШР) через 3 месяца между группами алтеплазы** (B01AD02) и контроля (относительный риск 0,97; 95% ДИ: 0,68 - 1,41; p = 0,89). Также не наблюдалось различий в летальных исходах (относительный риск 0,85; 95% ДИ: 0,06 - 12,58; p > 0,99). Только у одного пациента в группе алтеплазы** (B01AD02) возникло симптомное ВЧК в сравнении с 0 в группе плацебо.

В систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников РКИ в/в ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) (Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials [EOS]) у пациентов с инсультом с неизвестным временем начала [410] включены 843 пациента на основании DWI-FLAIR несоответствия (исследования WAKE-UP и THAWS) или несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения (исследования EXTEND и ECASS-4 [413]). Данные о перфузии автоматически обрабатывались с помощью программного обеспечения RAPID, и авторы использовали для анализа определение размера области ишемической полутени/пенумбры из исследования EXTEND (объем основной зоны инфаркта 70 мл, абсолютный объем перфузии очага > 10 мл и коэффициент несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения > 1,2). Медиана времени от последнего момента нахождения в здоровом состоянии до начала лечения составляла 10,5 ч, а методом визуализации в 85% случаев была МРТ. По сравнению с плацебо или стандартным лечением, в/в ТЛТ была значимо связана с отличным исходом (первичная конечная точка: скорректированное ОШ 1,49; 95% ДИ: 1,10 - 2,03; p = 0,01) и лучшим функциональным исходом (ОШ 1,39; 95% ДИ: 1,05 - 1,80; p = 0,02), в ущерб более высокому риску симптомного ВЧК (3% в сравнении с 0,5%, p = 0,02) и смертности через 3 месяца (скорректированное ОШ 2,06; 95% ДИ: 1,03 - 4,09; p = 0,04). Эффект алтеплазы** (B01AD02) был сопоставимым во всех заранее определенных подгруппах, включая метод визуализации (КТ в сравнении с МРТ) и статус окклюзии крупных сосудов.

В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе**, (B01AD02) проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии. Верхняя граница временного интервала для времени последнего контакта установлена на уровне 12 часов на основании верхнего квартиля данного времени в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию по МРТ-критериям в исследовании WAKE UP.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы выявлены при пробуждении от сна и имеется несоответствие между объемом зон гипоперфузии и инфаркта на КТ или МРТ в течение 9 ч от середины периода сна, при отсутствии показаний к механической тромбэктомии, либо, если она не планируется, проведение внутривенного тромболизиса #алтеплазой** (B01AD02) в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза 90 мг, 10% дозы вводится внутривенно струйно в течение минуты в виде болюса, 90% внутривенно в виде инфузии) для улучшения функционального исхода [411, 414].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: несоответствие между перфузией и объемом основной зоны поражения оценивается с помощью программного обеспечения для автоматизированной обработки и определяется следующим образом:

- объем области инфаркта *<= 70 мл

и

- объем области с критической гипоперфузией**/объем области инфаркта* > 1,2

и

- несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта > 10 мл.

Данные исследования WAKE-UP [409], в котором оценивалась эффективность и безопасность в/в ТЛТ при инсульте после пробуждения (ИПП), свидетельствуют о том, что в ситуации, когда точно не известно время начала заболевания, проведение ТЛТ альтеплазой после предварительной МРТ сопровождается более благоприятными функциональными исходами. При наличии ишемического повреждения головного мозга по данным DWI МРТ и отсутствии гиперинтенсивности в паренхиме по данным МРТ в режиме FLAIR можно предположить, что давность возникновения инсульта не превышает 4,5 ч, что, в свою очередь, позволяет назначить пациентам внутривенно алтеплазу** (B01AD02). Такой подход к решению вопроса о назначении в/в ТЛТ у пациентов с ИПП позволяет добиться увеличения количества пациентов с более благоприятными 90-дневными функциональными исходами (ОШ 1,62; 95% ДИ: 1,17 - 2,23; p = 0,003), несмотря на статистически незначимое увеличение числа геморрагических осложнений (2,0% против 0,4%; p = 0,15).

В исследовании EXTEND [396] алтеплаза** (B01AD02) сравнивалась с плацебо у пациентов с началом терапии между 4,5 и 9 ч от начала инсульта или у пациентов с возникновением симптомов после пробуждения, если середина сна находилась в пределах 9 часов от начала терапии. Критериями включения были: объем основной зоны инфаркта < 70 мл, объем зоны с критической гипоперфузией/объем основной зоны инфаркта > 1,2, несоответствие объемов > 10 мл, rCBF < 30% (перфузионная КТ). Набор пациентов завершился досрочно после публикации данных исследования WAKE-UP. Исследование продемонстрировало более благоприятные функциональные исходы на 90-й день в группе альтеплазы (МЩР 0 - 1: ОШ 1,44; 95% ДИ: 1,01 - 2,06; p = 0,04), несмотря на более высокую частоту геморрагических осложнения (скорригированное ОШ 7,22; 95% ДИ: 0,97 - 53,5; p = 0,05).

В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов, которые соответствуют критериям для проведения внутривенного тромболизиса, применение алтеплазы** (B01AD02) в стандартной (0,9 мг/кг), а не сниженной дозе с целью улучшения исхода заболевания [415].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в исследовании ENCHANTED (3310 пациентов, 2/3 из стран Азии) не доказана non-inferiority дозы алтеплазы** (B01AD02) 0,6 мг/мг в сравнении со стандартной дозой 0,9 мг/кг в отношении необлагопритяного функционального исхода (МШР 2 - 6 баллов): 53,2 против 51,1% (ОШ 1,09; 95% ДИ: 0,95 - 1,25, P для non-inferiority = 0,51). При этом частота симптомных ВЧК оказалась ниже в группе сниженной дозы (1,0% против 2,1%, p = 0,01) [415]. Предварительно запланированный подгрупповой анализ не выявил пациентов, получивших пользу от в/в ТЛТ в сниженной дозе [416 - 418].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ использование антитромботической терапии (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) в течение 24 ч после внутривенного введения алтеплазы** (B01AD02), если известно, что отказ от антитромботической терапии несет существенный риск тромботических/тромбоэмболических событий для улучшения исхода заболевания [419].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: в большинстве клинических ситуаций назначение антитромботической терапии откладывается на 24 ч от момента проведения в/в ТЛТ, однако в ряде случаев возникает необходимость раннего назначения антикоагулянтных или антитромбоцитарных препаратов (экстренное стентирование, тромбоз протезированных клапанов сердца и др.). В ретроспективном анализе пациентов с ИИ, поступивших в сосудистый центр в Сеуле, не обнаружено повышения риска геморрагических осложнений при назначении антитромбоцитарных препаратов или антикоагулянтов в течение первых 24 ч после в/в ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) или эндоваскулярного лечения в сравнении с назначением после 24 ч [412]. Исследование могло быть сопряжено с систематической ошибкой, поэтому назначение антитромботических препаратов должно проводиться с учетом индивидуальной оценки пользы и риска.

Назначение антитромботических средств в первые 24 ч после введения алтеплазы** (B01AD02) противоречит официальной инструкции к препарату, поэтому должно обосновываться решением врачебной комиссии.

- Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) независимо от предшествующей антиагрегантной терапии для улучшения исхода заболевания [420 - 425].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: применение антиагрегантов перед ИИ может увеличить риск развития симптомного ВЧК у пациентов, получающих алтеплазу** (B01AD02) [426]. Однако лечение антиагрегантами (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) не было критерием исключения в РКИ по в/в ТЛТ. Вторичный анализ исследования IST-3 показал, что доля симптомных ВЧК у пациентов, получавших антиагрегантную (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) терапию в течение 48 ч, предшествующих началу инсульта, превышает таковую у пациентов, не получавших антиагрегантную терапию (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) (9% против 5%, p = 0,019), что не сказывается на функциональном исходе через 6 месяцев [420]. Вторичный анализ исследования ENCHANTED указал на связь между применением алтеплазы** (B01AD02) в стандартной дозе и риском симптомного ВЧК у пациентов, получающих антиагреганты (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) перед инсультом [427], однако после коррекции на потенциальные искажающие факторы применение антиагрегантов (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) до лечения инсульта не было связано с худшим функциональным исходом [428]. Другие данные также указывает на то, что применение одного или двух антиагрегантов (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) до в/в ТЛТ не связано с худшим функциональным исходом и более высоким риском геморрагических осложнений [422 - 424]. В недавнем метаанализе 9 обсервационных исследований с участием более 66 тыс. пациентов с ИИ, получивших в/в ТЛТ, не удалось подтвердить какую-либо связь между двойной антитромбоцитарной (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) терапией и развитием ВЧК, функциональным исходом и смертностью в скорректированных анализах с учетом потенциальных искажающих факторов [425]. Таким образом, применение антиагрегантов (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)), включая двойную терапию, не следует расценивать в качестве причины отказа от лечения.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих ПОАК (дабигатрана этексилат** (B01AE07), ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)), при условии последнего приема препарата более 48 ч и при нормальной функции почек (клиренс креатинина по Кокрофту-Голту > 80 мл/мин), проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** с целью снижения риска геморрагических осложнений [429, 430].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: выполнение в/в ТЛТ противопоказано пациентам, находящимся в состоянии гипокоагуляции. Принимая во внимание, что период полувыведения ПОАК у пациентов с нормальной функцией почек не превышает 17 ч [431]. 48 ч после приема последней дозы препарата является тем периодом, по истечении которого антикоагулянтный эффект препарата у пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) уже отсутствует [432].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающим дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12 - 48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту-Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02), если значения тромбинового времени находятся в пределах референсного диапазона локальной лаборатории, с целью снижения риска геморрагических осложнений [433].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: период полувыведения дабигатрана этексилата** (B01AE07) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) не превышает 12 - 17 ч [431]. Если с момента приема последней дозы препарата прошло менее 48 ч, антикоагулянтный эффект препарата может присутствовать. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения дабигатрана этексилата** (B01AE07) удлиняется, в связи с чем, даже в ситуации, когда с момента последней дозы прошло более 48 ч, нельзя исключить возможность присутствия антикоагулянтного эффекта препарата. В связи с этим в указанных клинических группах пациентов рекомендуется оценка тромбинового времени, которая позволит исключить присутствие антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07). Тромбиновое время является тестом, наиболее чувствительным к действию дабигатрана этексилата** (B01AE07). Нормальные значения тромбинового времени позволяют полностью исключить присутствие дабигатрана этексилата** (B01AE07) в плазме крови [434].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12 - 48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту-Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, введение специфического антагониста (идаруцизумаб (V03AB37)) перед проведением внутривенного тромболизиса, если значения тромбинового времени находятся за пределами референсного диапазона локальной лаборатории, с целью снижения риска геморрагических осложнений [435 - 437].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: повышение тромбинового времени у пациента, получающего дабигатрана этексилат** (B01AE07), свидетельствует о присутствии антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07). Идаруцизумаб (V03AB37) является специфическим антагонистом дабигатрана этексилата** (B01AE07). Введение идаруцизумаба (V03AB37) позволяет быстро и устойчиво нейтрализовать действие дабигатрана этексилата** (B01AE07), что было убедительно продемонстрировано в исследовании RE-VERSE AD [438]. Возможность применения идаруцизумаба (V03AB37) для нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) перед выполнением в/в ТЛТ у пациентов с ИИ продемонстрирована в большой серии клинических случаев [435, 436].

Согласно результатам исследований специфического антагониста к дабигатрану этексилата** (B01AE07) идаруцизумаба (V03AB37) (I - III фазы), нейтрализация эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) достигается немедленно после внутривенного введения идаруцизумаба (V03AB37) [438, 439]. В связи с этим инициация в/в ТЛТ может быть произведена немедленно после окончания инфузии 5 г идаруцизумаба (V03AB37) и последующего забора образца для определения тромбинового времени, не дожидаясь готовности результатов последнего. В случае если полученные значения тромбинового времени будут превышать верхнюю границу референсного диапазона местной лаборатории, рекомендуется остановить выполнение в/в ТЛТ.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12 ч, введение специфического антагониста (идаруцизумаб (V03AB37)) перед проведением внутривенного тромболизиса, с целью снижения риска геморрагических осложнений [435 - 437].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: период полувыведения дабигатрана этексилат** (B01AE07) составляет от 12 до 17 ч [431]. В связи с этим в ситуации, когда с момента приема последней дозы дабигатрана этексилата** (B01AE07) прошло менее 12 ч, с высокой вероятностью предполагается присутствие препарата в плазме крови и, соответственно, наличие его антикоагулянтного эффекта. Введение идаруцизумаба (V03AB37) позволяет быстро и устойчиво нейтрализовать действие дабигатрана этексилата** (B01AE07), что было убедительно продемонстрировано в исследовании RE-VERSE AD [438]. Возможность применения идаруцизумаба (V03AB37) для нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) перед выполнением в/в ТЛТ у пациентов с ИИ продемонстрирована в большой серии клинических случаев [435, 436].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих прямые ингибиторы фактора Xa (B01AF) (ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12 - 48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту-Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, при отсутствии определяемой анти-Xa-активности плазмы крови применение ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) с целью снижения риска геморрагических осложнений [440, 441].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: периоды полувыведения ингибиторов Xa-фактора у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) не превышают 14 ч. Если с момента приема последней дозы препарата прошло менее 48 ч, антикоагулянтный эффект препарата может присутствовать. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения Xa может быть удлинен, в связи с чем, даже в ситуации, когда с момента последней дозы прошло более 48 ч, нельзя исключить возможность присутствия антикоагулянтного эффекта препарата. В связи с этим в указанных клинических группах пациентов рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить присутствие антикоагулянтного эффекта. Единственным лабораторным тестом, который позволяет достаточно точно оценить присутствие или отсутствие антикоагулянтного эффекта ингибиторов Xa-фактора, является оценка анти-Xa-активности плазмы крови. В случае выявления определяемого уровня анти-Xa-активности плазмы крови пациент должен рассматриваться как находящийся в состоянии гипокоагуляции. С учетом отсутствия специфического антагониста, позволяющего нейтрализовать антикоагулянтный эффект препаратов, выполнение в/в ТЛТ у таких пациентов не рекомендуется [441].

- Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих прямые ингибиторы фактора Xa (B01AF) (ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)) и со сроком приема последней дозы препарата менее 12 ч, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения исхода заболевания [440, 441].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: периоды полувыведения прямых ингибиторов фактора Xa (B01AF) у пациентов с нормальной функцией почек находятся в пределах от 5 до 14 ч в зависимости от возраста пациента и конкретного препарата [441]. В связи с этим в ситуации, когда с момента приема последней дозы апиксабана** (B01AF02) или ривароксабана** (B01AF01) прошло менее 12 ч, с высокой вероятностью предполагается присутствие препарата в плазме крови и, соответственно, наличие его антикоагулянтного эффекта. С учетом отсутствия специфического антагониста, позволяющего нейтрализовать антикоагулянтный эффект препаратов, выполнение в/в ТЛТ у таких пациентов не рекомендуется.

- Рекомендуется взрослым пациентам старше 80 лет с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов и не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода [442, 443].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в метаанализе данных отдельных участников [442] отношение шансов отличного исхода (балл по МШР 0 - 1) у пациентов в возрасте старше 80 лет, получивших алтеплазу** (B01AD02), составило 1,56 (95% ДИ: 1,17 - 2,08), в сравнении с 1,25 (95% ДИ: 1,10 - 1,42) у пациентов в возрасте 80 лет, без признаков различия в эффективности между группами; также не было получено доказательств того, что у пациентов в возрасте старше 80 лет риск внутричерепного кровоизлияния был выше, чем у более молодых пациентов.

- Рекомендуется взрослым пациентам с инвалидизирующим ИИ и тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS < 5 баллов в срок до 4,5 часов с момента развития симптомов, не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода [445].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: около половины всех ишемических инсультов изначально являются малыми (обычно определяются как балл по шкале NIHSS < 5), но до трети пациентов с малым инсультом становятся инвалидами или умирают через 3 месяца после дебюта заболевания [445, 446]. Метаанализ показал, что у пациентов с инсультами легкой, средней и тяжелой степени тяжести пропорциональный благоприятный эффект алтеплазы** (B01AD02) статистически не отличался. У пациентов с исходным баллом по шкале NIHSS 0 - 4 отношение шансов отличного исхода (балл по шкале МШР 0 - 1 через 3 месяца) составило 1,48 (95% ДИ: 1,07 - 2,06) [444] Эти данные свидетельствуют в пользу применения алтеплазы** (B01AD02) у пациентов с малым инвалидизирующим инсультом.

Инвалидизирующим расстройством следует считать расстройство, которое, если останется без изменений, помешает пациенту выполнять действия по самообслуживанию (т.е. купание, передвижение, пользование туалетом, личная гигиена и прием пищи) или вернуться к работе [447]. Возможные варианты могут включать (но не исчерпывают) следующие клинические ситуации: полная гемианопсия; тяжелая афазия; геми-игнорирование; двигательный дефицит, ограничивающий усилие против силы тяжести (пациент не удерживает на весу паретичную руку и/или ногу); любые другие очаговые симптомы, которые можно рассматривать как инвалидизирующие для конкретного пациента в зависимости от характера работы и особенностей образа жизни.

- Рекомендуется взрослым пациентам с неинвалидизирующим ИИ с тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS < 5 баллов в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов, с окклюзией крупных сосудов и не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) с целью предотвращения прогрессирования неврологического дефицита [446, 447].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: пациенты с окклюзией крупных сосудов имеют более высокий риск прогрессирования инсульта и неблагоприятного прогноза, чем другие пациенты [447]. Многоцентровые обсервационные исследования указывают на потенциальный благоприятный эффект в/в ТЛТ [445] и этапной реперфузионной терапии [446] у пациентов с малым ИИ и окклюзией крупных сосудов.

В соответствии с официальной инструкцией к алтеплазе** (B01AD02), применение препарата у пациентов с инсультом легкой степени тяжести не рекомендуется, поэтому для реализации настоящей рекомендации необходимо решение консилиума.

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития заболевания и систолическим артериальным давлением > 185 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением > 110 мм рт. ст., в случае если оно снижено до уровня < 185 и < 110 мм рт. ст. соответственно, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) или рекомбинантным белком, содержащим аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) с целью улучшения функционального исхода [394, 448, 449].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: предварительное снижение артериального давления менее 185/110 мм рт. ст. было разрешено во всех завершенных РКИ эффективности и безопасности альтеплазы у пациентов с ИИ и, таким образом, их результат может быть экстраполирован на эту категорию пациентов.

В исследовании ENCHANTED 2196 пациентов со значениями систолического давления от 150 до 185/110 мм рт. ст, соответствующих критериями включения для возможного внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02), были рандомизированы по двум группам: интенсивного снижения систолического артериального давления (целевые значения 130 - 140 мм рт. ст. в течение одного часа) и целевого снижения систолического артериального давления ниже 180 мм рт. ст., с задачей поддержания целевых значений не менее 72 часов [448]. Среднее значение систолического артериального давления через 24 часа в группе с интенсивным снижением АД составляло 144 +/- 10 мм рт. ст., в группе контроля - 150 +/- 12 мм рт. ст. При этом степень функционального восстановления к 90 дню не различалась между пациентами обеих групп (ОШ 1,01; 95% ДИ: 0,87 - 1,17; p = 0,87). В группе с интенсивным снижением артериального давления отмечалась статистически значимо меньшая частота любых внутримозговых кровоизлияний (14,8%) по сравнению с таковой в группе контроля (18,7%) [ОШ 0,75; 0,60 - 0,94; p = 0,01]. Снижение артериального давления также было ассоциировано со статистически незначимым уменьшением числа паренхиматозных кровоизлияний 2-го типа (ОШ 0,71; 95% ДИ: 0,50 - 1,01). Анализ данных исследования IST-3 показал, что использование гипотензивной терапии в первые 24 часа наблюдения ассоциировано с более низким риском неблагоприятного исхода (3 - 6 баллов по Оксфордской шкале инвалидизации) через 6 месяцев наблюдения (ОШ 0,78; 95% ДИ: 0,65 - 0,93; p = 0,007), независимо от того, проводился внутривенный тромболизис алтеплазой** (B01AD02) или нет [449].

- Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 часов с момента развития заболевания, имеющим в анамнезе сахарный диабет, проведение внутривенного тромболизиса с целью улучшения функционального исхода [394, 450].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: только в двух из девяти РКИ (ECASS-3 и IST-3), включенных в метаанализ индивидуальных данных пациентов, оценивалась эффективность внутривенного тромболизиса альтеплазой в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета в анамнезе. Было показано, что наличие сахарного диабета в анамнезе не оказывает отрицательного влияния на степень функционального восстановления пациентов ни по результатам ECASS-3, ни по результатам IST-3. Также наличие сахарного диабета в анамнезе у пациентов в группе внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) не влияло на увеличение смертности и частоты симптомных внутримозговых кровоизлияний. Необходимо отметить, что при анализе данных 54 206 пациентов регистра SITS, получивших внутривенный тромболизис алтеплазой** (B01AD02), не было выявлено влияния факта наличия сахарного диабета в анамнезе на частоту симптомных внутримозговых кровоизлияний, а также степень функционального восстановления и смертность на 90-й день [450].

- Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом в течение 4,5 ч с момента развития симптомов и подострым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (от 6 часов до 7 дней) проведение внутривенного тромболизиса для снижения риска осложнений (разрыв миокарда, тампонада сердца, тромбоэмболия из полости желудочка) [451 - 453].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: в литературе имеются описания отдельных случаев лечения алтеплазой** (B01AD02) пациентов с ИИ и острым инфарктом миокарда, сопровождающихся разрывом, тампонадой сердца [451 - 453]. Ретроспективный обзор 102 случаев лечения пациентов с ИИ и острым инфарктом миокарда в анамнезе показал, что 4 пациента, получавших r-tPA, умерли от подтвержденного или предполагаемого разрыва сердца/тампонады; все они имели инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST за неделю до ИИ. В группе, не получавшей r-tPA, это осложнение возникло у одного пациента. Ни у одного пациента с ОИМ без подъема ST, получавшего r-tPA, не было кардиальных осложнений [454]. Таким образом, при принятии решения в/в ТЛТ у пациентов с ИИ и недавним или сопутствующим инфарктом миокарда необходимо учитывать тип инфаркта и время, прошедшее между двумя событиями.

- Не рекомендуется у взрослых пациентов с ишемическим инсультом в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов и установленным или предполагаемым инфекционным эндокардитом выполнять в/в ТЛТ для снижения риска геморрагических осложнений [455 - 457].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: церебральные инфаркты, вызванные септическими эмболами, особенно предрасположены к геморрагической трансформации в результате септического артериита с эрозией артериальной стенки сосуда и образованием микотических аневризм [458].

- Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ в качестве альтернативы алтеплазе** (B01AD02) в дозе 0,9 мг/кг рассмотреть вопрос об использовании #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) в дозе 0,25 мг/кг, которая вводится в виде однократной болюсной инъекции пациентам в течение 4,5 часов после возникновения симптомов ишемического инсульта, в том числе у пациентов с окклюзией крупных церебральных артерий, которым предстоит механическая тромбэктомия (тромбоэкстракция), для улучшения функционального исхода [459 - 467].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: данный подход базируется на результатах рандомизированных клинических исследований TNK-S2B, TAAIS, ATTEST, EXTEND-IA TNK, TRACE, TASTE-A, AcT, NOR-TEST и NOR-TEST 2 [459 - 467] и рекомендациях Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO), основанных на метаанализе, включившем 2842 пациентов с ИИ который показал, что показатели достижения оптимального функционального результата (mRS 0 - 1 балл) у пациентов, получивших ТЛТ #тенектеплазой** (АТХ B01AD11) 0,25 мг/кг значимо не различались с алтеплазой** (B01AD02) 0,9 мг/кг (ОШ 1,17 (95% ДИ: 0,98 - 1,39; p = 0,08; I2 = 0%). При этом для #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) 0,40 мг/кг оценка достижения mRS 0 - 1 балла составила 0,73 (95% ДИ: 0,36 - 1,48; p = 0,38; I2 = 76%), не показав не меньшей эффективности с алтеплазой** (B01AD02). Частота с ВМК, внечерепных кровотечений не различалась между группами лечения, как и показатели летальности через 3 месяца, которые были сопоставимы (ОШ = 0,88; 95% ДИ: 0,65 - 1,19; p = 0,39; I2 = 7%). Не было обнаружено и существенной разницы во времени от двери до иглы (разница медианы = - 3,7 мин; 95% ДИ: от - 9,5 до 2,2 мин; p = 0,22; I2 = 83%) [468]. На основании имеющихся данных #тенектеплаза** (АТХ B01AD11) была зарегистрирована для применения при ишемическом инсульте в Европе в 2024 г [469, 470]. При ишемическом инсульте #тенектеплаза** (АТХ B01AD11) применяется в дозе 0,25 мг/кг (максимальная доза не должна превышать 25 мг) в течение 4,5 часов с момента появления симптомов и после исключения внутричерепного кровоизлияния. Необходимая доза #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) вводится путем быстрой однократной болюсной инъекции в течение 5 - 10 секунд [471].

- Не рекомендуется проведение внутривенного тромболизиса взрослым пациентам с верифицированным ишемическим инсультом вследствие церебрального венозного тромбоза для снижения риска геморрагических осложнений [472, 473.].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: Данные касательно эффективности внутривенного тромболизиса при ЦВТ крайне ограничены. В опубликованных исследованиях показана высокая частота серьезных геморрагических осложнений (9,8 - 11,5%) и внутричерепных кровоизлияний (7,6 - 11,5%), включая симптомные [472, 473]. Дополнительным аргументом против системного тромболизиса при ЦВТ выступает необходимость как можно более раннего назначения терапевтических доз антикоагулянтов.