3.2. Лечение детей с гепатобластомой группы высокого риска (см. Приложение Б)

Критерии включения: к группе высокого риска относятся дети с локализованной формой ГБ, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска.

Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT II, PRETEXT III и PRETEXT III с вовлечением магистральных сосудов.

- Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) с использованием 10 курсов химиотерапии в альтернирующем режиме в сочетании с отсроченной радикальной операцией [10, 11]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Предоперационная химиотерапия может способствовать сокращению размеров опухоли, изменению взаимосвязи в центральными сосудистыми структурами, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

Всем пациентам со стадией распространенности опухолевого процесса PRETEXT III - IV и/или с вовлечением магистральных сосудов, соответствующим V3 или P2, поражением первого сегмента печени (хвостатой доли, критерий C) необходима обязательная консультация пациента в трансплантационном центре не позднее одного месяца от начала терапии.

План лечения включает следующие фазы:

- Предоперационная химиотерапия;

- Радикальная операция;

- Послеоперационная химиотерапия.

На разных фазах терапии проводится оценка изменений размеров опухоли ответа опухоли с оценкой резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратами: #цисплатин** 80 мг/м², дни 1, 29, 57 и 85; #карбоплатин** 500 мг/кг², дни 15, 43 и 71; #доксорубицин** 30 мг/м²/сут, дни 15 - 16, 43 - 44 и 71 - 72 [10, 11, 68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

- #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв)/500 мл

- #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв)/500 мл

- #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв)/500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Также можно рекомендовать режим введения #цисплатина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов. Можно рекомендовать режим введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов на день 15 - 16, 43 - 44 и 71 - 72 (в/в, 6-часовая непрерывная инфузия, то есть по 30 мг/м2/сутки в течение двух дней) [68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

- #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв)/500 мл

- #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв)/500 мл

- #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв)/500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг доза препаратов рассчитывается на массу тела (см. приложение А3.1.) [33].

- Пациентам с ГБ группы высокого риска после адъювантной химиотерапии пациентам рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли [10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отсроченная операция должна быть проведена не позднее 3 недель со дня 85 предоперационной химиотерапии. Тем не менее, при наличии возможности, отсроченная операция может быть проведена после второго введения #карбоплатина**/#доксорубицина** (после дня 43).

Если операция невозможна после дня 85 предоперационной фазы полихимиотерапии, но опухоль продолжает отвечать на химиотерапию, пациенту проводится еще, максимум, два введения #карбоплатина**/#доксорубицина**, чередующихся с одним введением #цисплатина**. Возможность радикальной операции будет оценена в конце данных дополнительных курсов химиотерапии.

Если на день 43 отмечается стабилизация (проведения радикальной операции остается невозможным или сомнительным), необходимо связаться с центром, специализирующимся в области трансплантации печени, с целью получения экспертного мнения и рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени.

Пациентам с ГБ группы высокого риска, как только состояние нормализуется после операции рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии #карбоплатином** 500 мг/м² на день 1 и 29 (в/в в течение 1 часа); #доксорубицином** 30 мг/м²/сут (60 мг/м²/курс) 1 - 2 и 29 - 30 (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия 30 мг/м²/сут, 60 мг/м² за 48 часов); #цисплатином** 80 мг/м² на день 15 (независимо от гематологических показателей, в/в, 24-часовая непрерывная инфузия) [10, 11]. Также возможен режим введения #цисплатина** и #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов. В случае введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов, препарат вводится в дозе 30 мг/м²/сутки в течение двух дней [68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

- #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв)/500 мл

- #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв)/500 мл

- #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв)/500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел "Приложение А3.1") [33].

Завершение терапии целесообразно после проведения суммарно 10 курсов химиотерапии (5 курсов по схеме #карбоплатин**/#доксорубицин** и 5 доз #цисплатина**) в сочетании с радикальным удаление опухоли.

Вне зависимости от времени проведения отсроченной операции все пациенты получают одинаковое количество курсов и, следовательно, одну и ту же общую кумулятивную дозу химиопрепаратов.

Если на момент запланированного окончания терапии по-прежнему сохраняется остаточная опухоль и/или повышенный уровень АФП в сыворотке крови, необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии, так как, несмотря на ответ опухоли на проводимую терапию, продолжение той же схемы лекарственной терапии не окажет значительного эффекта.

Постоянно повышенный уровень АФП в сыворотке говорит о прогрессировании активного заболевания, если не будет доказано обратного. Часто регистрируется немного повышенный уровень АФП перед обнаружением фактической остаточной опухоли. В таких случаях следует проводить диагностический поиск (использование методов визуализации) пока не будет найден очаг, соответствующий рецидиву заболевания. В ряде случаев отмечено спонтанное понижение уровня АФП до нормального; причины этого явления до конца не ясны.

При прогрессирующем макроскопическом остаточном заболевании целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.