3.2. Лечение впервые диагностированного волосатоклеточного лейкоза

Основными препаратами в лечении ВКЛ, приводящими к многолетним полным ремиссиям при ВКЛ, являются аналоги пуринов, в частности, кладрибин. Несмотря на высокую эффективность и органную нетоксичность, применение кладрибина в первой линии обычно приводит к длительному миелотокическому агранулоцитозу [20], что опасно у иммунокомпрометированных пациентов с ВКЛ, в связи с чем предпочтительно применение кладрибина после купирования нейтропении применением интерферона-a (#пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** или интерферон альфа-2b**) или ингибитора серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF) #вемурафениба**. Лечение ВКЛ с экстрамедуллярным поражением также должно быть, в первую очередь, системным, с применением #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** или интерферон альфа-2b** и/или кладрибина, возможно с добавлением к терапии #ритуксимаба**. Рекомендации по применению данных лекарственных препаратов представлены ниже.

- Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии при наличии нейтропении в качестве первого этапа лечения рекомендуется терапия #пэгинтерфероном альфа-2a (40 кДа)** или интерфероном альфа-2b** [6, 21, 22, 74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: интерферон альфа-2b** обычно применяется в течение 12 - 16 нед. до назначения аналога пурина (для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза в результате применения кладрибина, обычно в дозе 2 млн МЕ/м² (т.е. 3 млн МЕ на 1 введение) x 3 раза в неделю подкожно. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости режим применения интерферона альфа-2b** может варьировать. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона альфа-2b**, терапию следует начинать на фоне приема нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, постепенно увеличивая дозу до стандартной (2 млн МЕ/м² 3 раза в неделю). При глубокой лейкопении интерферон альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** необходимо применять с осторожностью, не форсируя из-за риска временного усугубления лейкопении. #Пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** применяется в дозах от 90 до 135 мкг x 1 раз в неделю подкожно. Целью применения интерферона альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** является прирост нейтрофилов за счет снижения числа лимфоцитов в гемограмме до уровня < 50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит уменьшение размера селезенки. Интерферон альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** можно не применять перед основным курсом кладрибина при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга.

- Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при выраженной нейтропении (агранулоцитоз) или в период активной инфекции перед терапией аналогами пуринов может быть рекомендовано назначение #вемурафениба** в дозе 240 - 960 мг/сут до купирования нейтропении (нейтрофилы > 1,5 x 10⁹/л) [23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: #вемурафениб** обладает патогенетическим действием на аномальную BRAF-киназу опухолевых клеток. Обычно применяется доза #вемурафениба** 240 - 480 мг/сут на срок лечения в среднем до 3 - 4 мес. (12 - 16 нед).

- Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии после завершения терапии интерфероном альфа-2b** и #пэгинтерфероном альфа-2a (40 кДа)**, а также пациентам с незначительным лимфоцитозом и минимальной инфильтрацией костного мозга, которым не показано их предварительное назначение, в качестве основного этапа лечения рекомендуется терапия кладрибином [25].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: при ВКЛ обычно применяют 1 короткий курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут x 7 дней или кладрибина 0,14 мг/кг/сут x 5 дней (дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния) [25]. В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. С учетом удобства ежедневного подкожного введения препарата данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса интерферона альфа-2b** и #пэгинтерферона альфа-2a (40 кДа)** и в условиях глубокой нейтропении у ослабленного пациента, возможно проведение лечения #кладрибином в дробном режиме: 1 введение в неделю до суммарной курсовой дозы [26].

Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т.е. не назначаются противорвотные препараты, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** и ацикловира** в соответствии с инструкцией для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении - до восстановления уровня нейтрофилов > 1,0 x 10⁹/л).

- Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при симптомной тромбоцитопении, неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга, рекомендуется выполнение спленэктомии [6, 70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% пациентов на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежными в дальнейшем прогрессированием заболевания и потребностью в проведении лекарственной терапии.