3.1. Консервативная терапия

- Рекомендуется пациентам с АА моложе 40 лет и наличием HLA-идентичного родственного донора проведение трансплантации костного мозга (аллоТГСК) в первой линии терапии для достижения излечения, при отсутствии клинических противопоказаний как у пациента, так и у донора [45, 122].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: HLA-типирование пациентов с АА и сиблингов должно проводиться сразу после установления диагноза. При наличии родственного полностью совместимого донора должна быть проведена консультация пациентов с АА в трансплантационном центре.

- Рекомендуется пациентам с АА без родственного HLA-идентичного донора проведение курса терапии иммуноглобулином антитимоцитарным лошадиным [12, 13, 17, 46, 47, 54, 55]

Доза #иммуноглобулина антитимоцитарного лошадиного составляет 20 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки (что соответствует отечественным и мировым протоколам лечения), при продолжительности курса 5 или 4 дня соответственно, включает непрерывное введение суточной дозы препарата 12-ти часовой инфузией. #АТГ лошадиный должен назначаться в рамках Протокола N 1 (см. Приложение А3) [12, 13, 17, 39, 52, 55, 56]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Учитывая данные многоцентровых исследований, демонстрирующих терапевтический эффект #АТГ лошадиного, превосходящий кроличий, представленные рекомендации включают лишь протокол лечения #АТГ лошадиного [57].

В связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в курсовом и посткурсовом периоде, курс терапии #АТГ лошадиным рекомендуется проводить в условиях асептической одноместной палаты. Также пациенту рекомендуется пребывание в ней в течение 21 - 28 дней после окончания курса.

- Рекомендуется пациентам, которым проводится курс #АТГ лошадиного, проведение сопроводительной терапии в возрастных дозировках, включающей профилактику инфекционных осложнений в соответствии с зарегистрированными показаниями (Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]**, флуконазол**, ацикловир**), профилактику развития аллергических реакций, в том числе и сывороточной болезни [12, 17, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: проведение профилактики возможных осложнений на курсе начинается за 2 дня от начала терапии и продолжается 2 недели после окончания курса.

- Рекомендуется пациентам с АА без родственного HLA-идентичного донора или старше 40 лет длительная терапия #циклоспорином** [17, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: #циклоспорин**, назначается с 14 дня курса АТГ** в зависимости от функции почек и эффективности контроля артериального давления. Начальная доза препарата - 5 мг/кг в сутки внутрь или в/в. У пациентов старше 60 лет стартовая доза может быть снижена до 3 мг/кг в сутки. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #циклоспорина** в цельной крови составляет 200 - 400 нг/мл. При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #циклоспорин** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #циклоспорина** возобновляется в суточной дозе, равной 1/2 дозы на которой развилась токсичность. При повышении уровня #циклоспорина** в плазме выше 400 нг/мл проводится снижение суточной дозы для вхождения в терапевтический коридор. Средняя суточная доза #циклоспорина** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не рекомендуется повышать дозу до терапевтической при плохой переносимости. Терапия #циклоспорином** продолжается 2 года с медленной отменой.

- Рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) у пациентов с АА и наличием хронической посттрансфузионной перегрузки железом в начальной дозе 14 мг/кг/сутки внутрь, с дальнейшим постепенным увеличением дозы при неэффективности до 28 мг/кг/сутки и отсутствии признаков токсичности для купирования перегрузки железом [17, 44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: перегрузка железом в результате множественных гемотрансфузий служит показанием к проведению хелаторной терапии. При повышении ферритина сыворотки > 1000 нг/мл в программу лечения пациентов с рефрактерной АА рекомендуется включить деферазирокс**. Деферазирокс** назначают внутрь в таблетках в максимальной суточной дозе 28 мг/кг; в зависимости от уровня ферритина сыворотки, переносимости терапии препаратом и сопутствующей патологии, возможно уменьшение или увеличение дозы на 4 - 8 мг/кг/сут. При сочетанном применении с #циклоспорином** необходим более тщательный мониторинг состояния функции почек.

- Рекомендуется пациентам с впервые выявленной тяжелой формой АА проведение терапии элтромбопагом** в дозе до 150 мг/сут с первого дня курса #АТГ лошадиного, в течение 6 месяцев и более до достижении ремиссии [17, 60, 125].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: проведение терапии элтромбопагом** возможно в первой линии терапии или при отсутствии эффекта от проведенного курса #АТГ лошадиным в сочетании с #циклоспорином** и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ.

- Рекомендуется пациентам с впервые выявленной тяжелой формой АА или рефрактерной АА проведение терапии элтромбопагом** в дозе от 50 до 150 мг/сут в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического эффекта [60].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Также терапия элтромбопагом** возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.

- Рекомендуется рефрактерным пациентам проведение повторного курса терапии #АТГ лошадиным через 3 - 6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса. В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения сочетанной терапии с элтромбопагом** в первой линии [54, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является также #АТГ лошадиный.

- Пациентам с констатированной рефрактерностью к 1-му курсу терапии АТГ** рекомендуется консультация в трансплантационном центре с целью оценки возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток крови или костного мозга от неродственного или гаплоидентичного донора [62, 122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам с циклоспоринзависимым рецидивом (развитием рецидива на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены - возобновление терапии #циклоспорином** в дозе 5 мг/кг/сут при отсутствии трансфузионной зависимости [12, 54, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при отсутствии эффекта через 2 - 3 месяца - обсуждение вопроса о проведении курса #АТГ**.

- Рекомендуется пациентам при развитии рецидива АА проведение повторного курса #АТГ лошадиного в прежнем режиме дозирования [2, 54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- Не рекомендуется пациентам с АА проведение монотерапии глюкокортикоидами [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: монотерапия глюкокортикоидами не является патогенетической для АА.

- Рекомендуется всем пациентам с АА при наличии показаний проведение заместительной трансфузионной терапии компонентами крови для купирования анемического и геморрагического синдромов (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [12, 13, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: применяется эритроцитная взвесь и тромбоконцентрат, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов и этапом терапии.

Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют не менее 6 - 10 доз (одна доза - 0,5 - 0,7 x 10¹¹) тромбоконцентрата, полученного от одного донора; трансфузии проводят с частотой от 1 раза в неделю до 1 раза в день в зависимости от следующих факторов: проведение терапии #АТГ** (в дни введения), наличие кровоточивости, лечение антитромботическими средствами, наличие активной инфекции, адекватность трансфузионного прироста. Использование тромбоконцентратов, приготовленных при тромбоцитаферезе, позволяет значительно уменьшить число доноров тромбоцитов на реципиента и снизить риск аллосенсибилизации пациентов. При тяжелом геморрагическом синдроме, характеризующимся маточными, желудочно-кишечными кровотечениями, сопровождающимся развитием ДВС-синдрома, необходимо использовать свежезамороженную плазму.

Тактика использования компонентов крови зависит от этапа ИСТ.

В период подготовки к курсу лечения #АТГ лошадиным необходимо купировать геморрагический синдром, если он имеет место, и повысить количество тромбоцитов выше 30,0 x 10⁹/л, а уровень гемоглобина - выше 90,0 г/л (кровотечение лучше останавливается при хорошем гемоглобине!!!) Частота переливаний определяется индивидуально.

Тактика гемотрансфузионной терапии в период индукции ремиссии на фоне приема #циклоспорина** вырабатывается индивидуально и зависит от минимально оптимальных для данного пациента уровней гемоглобина и тромбоцитов.

Тактика заместительной трансфузионной терапии компонентами крови (донорские эритроциты и тромбоциты) при рефрактерной АА определяется степенью трансфузионной зависимости пациента.