3.1. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте 18 - 60 лет

- Рекомендуется индукционную терапию ОМЛ начинать сразу после того, как будут завершены все диагностические мероприятия. Допустимо отложить начало ХТ до получения результатов всех лабораторных исследований, что позволит более детально характеризовать заболевание и определить правильную тактику терапии [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: отсрочка начала терапии на короткий период (5 - 7 дней) от начала диагностики заболевания не влияет на эффективность терапии, показатели ранней летальности, а также отдаленные результаты терапии ОМЛ.

- Не рекомендуется пациентам с ОМЛ начинать немедленно проведение цитостатической терапии, если у пациента имеется:

-- тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 месяца);

-- почечная недостаточность (показатель сывороточного креатинина > 0,2 ммоль/л (или > 200 мг/мкл), за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);

-- печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит B или C;

-- тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность - одышка > 30 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия < 80 мм.рт.ст., при этом следует иметь в виду, что, если в течение 2 - 3 дней не удается стабилизировать состояние пациента, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками, и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы);

-- сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ;

-- угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);

-- тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);

-- физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (показатель общего белка < 35 г/л);

-- декомпенсированный сахарный диабет (уровень глюкозы крови > 15 ммоль/л);

-- неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: если на момент поступления у пациента было одно из вышеуказанных состояний, но его в результате интенсивного симптоматического лечения удается купировать или контролировать, то пациенту по истечении 3 - 7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе симптоматического лечения сопутствующей патологии отмечается прогрессирование ОМЛ в виде увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходно уровень лейкоцитов составляет 100 * 10⁹/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить #гидроксикарбамид** в дозе 100 мг/кг в день [50, 51] и/или лейкоцитаферезы и, в случае необходимости, для профилактики тумор-лизис-синдрома выполнить плазмаферез. Если состояние пациента вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, или вследствие тяжелой сопутствующей патологии не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, допускается рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин** в малых дозах).

- Рекомендуется всем пациентам, которым возможно проведение интенсивной ХТ, выполнение 1-го курса индукции по схеме "7 + 3" [52, 53]. Пациентам с экспрессией CD33 из группы благоприятного и промежуточного молекулярно-генетического риска при отсутствии мутации FLT3 возможно включение в схему "7 + 3" гемтузумаба озогамицина (Приложение А3.1) [54 - 56].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Включение в программы химиотерапии гемтузумаба озогамицина наиболее оправдано при CBF-ОМЛ и ОМЛ с мутированным NPM1, то есть благоприятных вариантах ОМЛ. 7-дневное введение цитарабина** может быть выполнено в дозе 100 - 200 мг/м² либо 2 раза в сутки (по 100 мг/м²) как короткая инфузия, либо в виде непрерывной внутривенной (в/в) инфузии (200 мг/м²) в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов и родственных соединений в виде короткой инфузии (даунорубицина** в дозе как минимум 60 мг/м² или идарубицина** в дозе 12 мг/м², или #митоксантрона** в дозе 10 мг/м²). Выбор конкретного препарата (даунорубицин**, идарубицин** или митоксантрон**) существенно не влияет на конечные результаты. Доксорубицин** не применяется при проведении курса "7 + 3" в индукции ремиссии ОМЛ. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с "7 + 3" вводится внутривенно один раз в день в 1, 4, 7 дни курса в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг). Возможен альтернативный режим введения гемтузумаба озогамицина: в дозе 3мг/м² (максимум один флакон 5 мг) внутривенно однократно в один из первых 4-х дней курса "7 + 3" (день 1, или день 2, или день 3, или день 4 (Приложение А3.1) [54 - 57, 58 - 60].

- Не рекомендуется использовать цитарабин** в высоких дозах в индукционных курсах при ОМЛ [55, 61].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: с учетом отсутствия данных о повышении частоты достижения ремиссии при достоверно более высокой токсичности лечения. Это возможно только в рамках клинических исследований.

- Рекомендуется всем пациентам, которым возможно провести интенсивную ХТ, и которым выполнено 1 или 2 курса ХТ индукции ремиссии (в зависимости от того, после какого курса - 1-го или 2-го - достигается ПР), проведение 2 - 3 курсов консолидации высокими/средними дозами цитарабина** в качестве монотерапии или в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями и/или #флударабином** [53].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется включение Гемтузумаба озогамицина в схему консолидации высокими/средними дозами цитарабина**. Применение Гемтузумаба озогамицина во второй индукции (т.е. в случае недостижения ремиссии после первого курса "7 + 3" с Гемтузумабом озогамицином) не рекомендуется (см. Приложение А3.1) [54 - 56].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: возможные варианты дозировок #цитарабина** при проведении курсов консолидации ремиссии - 1 г/м², или 1,5 г/м², или 3 г/м² 2 раза в день в 1, 3, 5-й дни (дозировки 1,5 и 1 г/м² - вне зарегистрированных показаний). В настоящее время существуют некоторые разногласия в рекомендациях дозировок цитарабина** европейскими и американскими исследователями. Европейские исследователи пришли к единому мнению о том, что оптимальной дозой #цитарабина** в курсах консолидации является 1 - 1,5 г/м² [7], а американские исследователи в рекомендациях NCCN оставляют дозу 1,5 - 3 г/м² [8]. Гемтузумаб озогамицин в сочетании с высокими/средними дозами цитарабина** вводится в дозе 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг) однократно в первый день цикла [54 - 56]. Если нет возможности выполнить высокодозную консолидацию, как дополнительный вариант может рассматриваться выполнение еще 2 курсов консолидации "7 + 3" с идарубицином** или #митоксантроном** в индукционных дозах без Гемтузумаба озогамицмна из-за возможной сочетанной токсичности с антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).

- Рекомендуется всем пациентам с миеломонобластным (М4) и монобластным (М5) вариантами ОМЛ, при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом в дебюте заболевания выше 30*10⁹/л и/или наличием экстрамедуллярных образований, а также при миелоидной саркоме выполнять профилактику нейролейкемии - спинномозговые пункций с интратекальным введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м², максимальная доза - 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м², объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) (см. Приложение А3.6) [1, 2, 62].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Основной этап профилактики - 5 спинномозговых пункций в период индукции/консолидации ремиссии и далее еще 3 пункции каждые 3 мес. в ходе поддерживающей терапии - итого всего 8 спинномозговых пункций с интратекальным введением 3 препаратов. Зарубежные исследователи не рекомендуют выполнять профилактику нейролейкемии у пациентов без неврологической симптоматики, однако российские исследователи считают профилактику нейролейкемии обязательным этапом лечения ОМЛ в вышеописанных ситуациях.

- Рекомендуется всем пациентам при диагностике нейролейкемии проведение терапии нейролейкемии - выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м², максимальная доза - 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м², объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями, в дальнейшем пункции выполняют перед каждым курсом запланированного протокола [1, 2, 62].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется при развитии у пациента после 1-го индукционного курса жизнеугрожающих осложнений, потребовавших реанимационных мероприятий (септический шок, инфаркт миокарда, миокардит и др.), или тяжелого инвазивного микоза временно (до реабилитации пациента) заменить курсы (1 - 2) интенсивной индукции/консолидации курсами #цитарабином** в малых дозах, или сочетанием малых доз цитарабина** с идарубицином** и #децитабином либо #азацитидином**, или венетоклакс** - содержащие комбинации (см. Приложение А3.1) [8, 61, 63, 64, 65 - 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: после выполнения 1 - 2 курсов цитарабином** в малых дозах и купирования всех осложнений целесообразно вернуться к высокодозной консолидации в объеме минимум 2 курсов. Цитарабин** в малых дозах может остаться основной терапией в течение 3 лет только у пациентов с острым эритроидным лейкозом и мегакариобластным лейкозом.

- Рекомендуется пациентам с ОМЛ в возрасте 18 - 60 лет, которым невозможно проведение интенсивной ХТ в связи с наличием сопутствующих заболеваний или при выявлении неблагоприятных цитогенетических аномалий (комплексный или моносомный кариотип, вовлечение гена MECOM, del(5q) или потеря (5q) из-за несбалансированной транслокации, -7 или del(7q) или потеря (7q) из-за несбалансированной транслокации, del(11q), del(12p) или потеря (12p) из-за несбалансированной транслокации, -13 или del(13q), del(17)p или потеря (17р) из-за несбалансированной транслокации, idic(X)(q13)), либо установленном диагнозе ОМЛ, связанный с миелодисплазией по данным анамнеза (то есть с предшествующим анамнезом МДС или цитопенией, длительностью более 3 месяцев), а также при ОМЛ, развившимся после проведения химио-, лучевой терапии по поводу другой опухоли в качестве терапии выбора проведение терапии венетоклаксом** в сочетании с азацитидином**, децитабином или малыми дозами цитарабина** (см. Приложение А3.1) [8, 69, 70, 67, 68, 71].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: терапию венетоклаксом** в дозе 400 - 600 мг проводят в сочетании с азацитидином** 75 мг/м² в течение 7 дней, децитабином 20 мг/м² 5 дней или малыми дозами #цитарабина** 20 мг/м²/сутки 10 дней (см. Приложение А3.1). Необходима коррекция дозы венетоклакса** при сочетанном применении препаратов-ингибиторов CYP3A (в соответствии с инструкцией к препарату). В целях профилактики массивного цитолиза опухоли предусмотрено ступенчатое повышение дозы венетоклакса** в начале его приема с приостановкой терапии до разрешения симптоматики при появлении клинически значимых лабораторных/клинических признаков синдрома лизиса опухоли.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями FLT3 добавление к программе лечения, начиная с индукции, препаратов FLT3-ингибиторов (ингибиторов протеинкиназы) - мидостаурина** или #сорафениба** [8, 72].

#Сорафениб** Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2) и мидостаурин** С (уровень достоверности доказательств - 5), соответственно.

Комментарий: режим дозирования мидостаурина: 50 мг 2 раза в день внутрь 8-21-й дни курса одновременно с индукционной терапией "7 + 3" и 4 консолидирующими курсами цитарабином** в высоких дозах с последующей поддерживающей терапией мидостаурином** 50 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года. Поддерживающая терапия мидостаурином** предусматривается и после выполнения алло-ТГСК. Длительность поддерживающей терапии мидостаурином** может быть увеличена до 2х лет, независимо от того выполнена ли или нет алло-ТГСК.

Режим дозирования #сорафениба** у молодых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 10 - 19-й дни каждого индукционного курса; далее - 400 мг 2 раза в день, начиная с 8-го дня каждого курса консолидации, далее - поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день в течение как минимум 1 года (независимо от того выполнена алло-ТГСК или нет).

Режим дозирования #сорафениба** у пожилых пациентов: 400 мг 2 раза в день внутрь 1 - 7-й дни каждого индукционного курса; далее - 400 мг 2 раза в день внутрь 1 - 28-й дни два 28-дневных курса одновременно с 2 курсами консолидации средними дозами цитарабина** (2 г/м²/сутки, 1-й и 5-й дни 28-дневного курса), далее - поддерживающая терапия #сорафенибом** 400 мг 2 раза в день внутрь в течение года.

- Рекомендуется пациентам с ОМЛ, достигшим ПР после индукционной терапии, которые не являются кандидатами на выполнение алло-ТГСК, проведение поддерживающей терапии (см. Приложение А3.1) [73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: поддерживающая цитостатическая, гипометилирующая или таргетная терапия (в зависимости от того, по какой программе пациенту была проведена индукция и консолидация ремиссии ОМЛ) должна выполняться в течение как минимум 1 года от начала лечения (4 курса индукции/консолидации и 6 курсов поддерживающей терапии) или в течение 2 лет от начала терапии (4 курса индукции/консолидации и 9 - 12 курсов поддерживающей терапии) (см. Приложение А3.1).

- Не рекомендуется у пациентов с ОМЛ выполнение аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК)/аутологичной ТКМ [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: рядом зарубежных исследователей ауто-ТГСК рассматривается в качестве опции постиндукционной терапии у пациентов группы промежуточного риска в случае достижения МОБ-негативной ремиссии ОМЛ [73]. Однако российской группой экспертов выполнение ауто-ТГСК не рассматривается в качестве варианта постремиссионного лечения пациентов с ОМЛ в связи с тем, что ауто-ТГСК может стать этапом терапии только при условии абсолютно адекватно выполненного индукционного и консолидирующего лечения и обязательного отслеживания МОБ. Ее можно рекомендовать только в рамках клинических исследований.

- Рекомендуется пациентам, достигшим ПР после индукционного этапа лечения, консультация в трансплантационном центре в течение 3 месяцев от момента достижения ПР для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения алло-ТКМ/алло-ТГСК [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется выполнение алло-ТКМ/алло-ТГСК в 1-й ПР ОМЛ как этапа постремиссионной терапии пациентам групп высокого и промежуточного риска с нормальным кариотипом и неблагоприятными молекулярными маркерами либо пациентам, которым при установлении диагноза не выполнены цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, а также пациентам группы благоприятного риска, у которых ПР была получена не после 1-го курса индукции, либо в случаях персистенции МОБ [75].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: Для пациентов из группы высокого риска, в том числе с FLT3-ITD, алло-ТГСК следует рассматривать как обязательный этап лечения. Именно для этой группы пациентов крайне важно выполнение HLA-типирования пациента до начала 1-го индукционного курса, а после достижения 1-й ПР - начало поиска потенциальных доноров. Однако эту рекомендацию ограничивает несколько факторов: возраст, соматический статус пациента, наличие донора и организационная возможность выполнить процедуру алло-ТГСК. Если риск развития рецидива превышает на ХТ интегрированные риски после алло-ТГСК, то решение принимается в пользу ТГСК.

Интегрированные риски, связанные с трансплантационной летальностью, приведены в Приложении Г4. Для окончательного решения этого вопроса необходимо направить пациента на консультацию в трансплантационный центр.

- Не рекомендуется выполнение алло-ТКМ/алло-ТГСК в период 1-й ПР ОМЛ пациентам из группы благоприятного цитогенетического риска [73].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: за исключением случаев ОМЛ с t(8;21) и с inv16 с персистенцией МОБ на высоком уровне, для которых алло-ТГСК является оптимальным вариантом. Алло-ТГСК рекомендуется также пациентам с ОМЛ с нормальным кариотипом и благоприятным молекулярным профилем, но с гиперлейкоцитозом 100'10⁹/л и/или наличием лейкемидов и при диагностике ОМЛ на фоне беременности.

- Рекомендуется у пациентов с вторичным ОМЛ придерживаться алгоритма выбора терапевтической тактики как при впервые диагностированном ОМЛ [76].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: выбор тактики лечения вторичного ОМЛ должен проводиться с учетом цитогенетического варианта лейкоза, типа предшествующей терапии, возраста и соматического статуса пациента и наличия осложнений. В случае доступности HLA-совместимого донора пациент должен быть ориентирован на проведение алло-ТГСК.

- Рекомендуется пациентам из группы неблагоприятного прогноза ОМЛ (по данным цитогенетического исследования или с ОМЛ, связанным с миелодисплазией, либо при вторичном ОМЛ - см. Приложения Г1, Г2) в качестве 1-го курса или, особенно при неэффективности стандартной индукционной ХТ, вне зависимости от возраста выполнение комбинированной низкодозной ХТ с использованием азацитидина** либо децитабина, или венетоклакса** в сочетании с азацитидином** (см. Приложение А3.1) [8, 66 - 68, 71, 77 - 79].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: при достижении ПР в случае доступности HLA-совместимого донора пациент должен быть ориентирован на проведение алло-ТГСК в максимально короткие сроки от момента достижения ремиссии.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ после алло-ТГСК в случае развития гипофункции трансплантата рассмотреть возможность проведения терапии гипофункции трансплантата с использованием селектированных донорских CD34+-клеток (КА 2019-47-13) [80].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)