3.3. Терапия рецидивов и резистентных форм острого миелоидного лейкоза

К сожалению, у большинства пациентов (60 - 70%), у которых достигнута ПР ОМЛ, в течение 3 лет развивается рецидив заболевания. В целом прогноз у пациентов при развитии рецидива неблагоприятен и терапевтических подходов крайне мало. Долгосрочная выживаемость зависит от возможности достижения повторной ремиссии и выполнения ТГСК в качестве консолидации. Пациенты с очень ранним рецидивом (длительностью ремиссии менее полугода), неблагоприятными цитогенетическими аномалиями и старшего возраста имеют плохой прогноз [1, 7]. Из-за неблагоприятного прогноза пациентов в рецидиве необходимо оценивать, насколько терапия может быть выполнена у конкретного пациента. Оценка перспективы долгосрочной выживаемости может быть сделана на основе прогностического индекса рецидива [88] (Приложение Г5). Прогностический индекс можно использовать при определении лечебной тактики у конкретного пациента: 1) проведение терапии, направленной на "излечение" с использованием ТГСК; 2) включение в клиническое исследование по применению новых лекарственных препаратов; 3) паллиативная терапия.

В рекомендациях NCCN, которых придерживаются и российские эксперты, используется более простой принцип определения прогноза ОМЛ после развития рецидива: если рецидив ранний (продолжительность ПР менее 12 месяцев) - прогноз неблагоприятный, поздний (продолжительность ПР 12 месяцев и более) - прогноз более благоприятный [8]. Оба подхода (прогностический индекс и деление рецидивов на ранние и поздние) к классификации рецидива ОМЛ используются в российских исследовательских центрах.

- Рекомендуется пациентам при констатации первичной резистентности ОМЛ проведение терапии по программам лечения рефрактерных форм и рецидивов ОМЛ (см. Приложение А3.1) [89].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: терапия цитарабином** в высоких дозах (если его не применяли в 1-й линии индукции) в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями может рассматриваться в качестве индукции ремиссии перед алло-ТГСК. Для улучшения результатов ТГСК у пациентов с рефрактерными ОМЛ используют режимы кондиционирования - последовательное применение интенсивной ХТ и через 3 дня - режим кондиционирования пониженной интенсивности с последующей алло-ТГСК (так называемый протокол FLAMSA-RIC) и в дальнейшем - профилактическое использование трансфузий донорских лимфоцитов и/или терапия азацитидином**.

- Рекомендуется пациентам при недостижении ПР после 1-го индукционного курса руководствоваться в выборе 2-го индукционного курса клинической ситуацией. Возможны 3 варианта: 1) повторение курса, аналогичного 1-му; 2) изменение интенсивности ХТ-воздействия - выполнение высокодозного курса ХТ (FLAG-Ida, НАМ, MEC и др.); 3) или низкодозного курса ХТ: а) #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м² 2 раза в день п/к 28 дней) в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, б) венетоклаксом** в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.1) [1, 7, 8, 63, 65 - 68, 71, 90 - 94].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: повторение индукционного курса ХТ целесообразно при снижении на 25%, в сравнении с исходными показателями, числа бластных клеток в миелограмме. В случае прогрессирования заболевания (сохранение прежнего или увеличение процента бластных клеток, появление ранее не выявляемых экстрамедуллярных очагов) в качестве 2-го индукционного курса целесообразно выполнение курса ХТ цитарабином** в высоких дозах в сочетании с новыми антрациклинами и родственными соединениями (см. Приложение А3.1).

В ряде случаев как 2-я линия терапии ОМЛ при первичной резистентности может быть использована неинтенсивная терапия #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м² 2 раза п/к) либо в качестве монотерапии (28 дней) или в сочетании с малыми дозами антрациклинов и родственных соединений (в частности, идарубицина**) с гипометилирующей предфазой (Dec-Ida-Ara-c) либо терапия венетоклаксом** в сочетании с аналогами пиримидина (см. Приложение А3.1): 1) у тех пациентов, у которых в связи с коморбидностью или возрастом невозможно использовать высокодозный подход; 2) у пациентов с острым эритробластным и мегакариобластным лейкозами при недостижении ПР на стандартных курсах; 3) у пациентов из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза.

- Не рекомендуется выполнение ТГСК пациентам, у которых не достигнута ремиссия после нескольких линий индукционной терапии [95].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: эти пациенты являются кандидатами на включение в клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов.

- Рекомендуется у пациентов при констатации позднего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР более 1 года) в выборе терапевтической тактики руководствоваться информацией о ранее проведенной ХТ, на которой была получена 1-я ПР [1, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: классическим выбором является повторение 1-й индукционной программы (см. Приложение А3.1). Также может быть использовано сочетание цитарабина** в стандартных дозах (100 мг/м² каждые 12 ч 7 дней подряд или 200 мг/м² в день непрерывно в 1-7-й дни) и идарубицина** (12 мг/м² 1 раз в день в 1-3-й дни). Шансы достижения 2-й ПР достаточно высокие (~ 70%).

- Рекомендуется пациентам при развитии раннего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР менее 1 года) в качестве 2-й линии терапии использовать #цитарабин** в средней (1 г/м²) [60, 96 - 98] или высокой (3 г/м²) дозе в сочетании с антрациклинами и родственными соединениями [89, 99, 100], либо применение #цитарабина** в малых дозах в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, а также венетоклакса** в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.1) [1, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: для пациентов с ожидаемой избыточной токсичностью ХТ возможной опцией являются низкоинтенсивные программы лечения (см. Приложение А3.1).

- Рекомендуется пациентам при достижении очередной ремиссии ОМЛ в качестве консолидирующей терапии выполнение алло-ТГСК [101].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: если выполнение алло-ТГСК невозможно (например, из-за отсутствия подходящего донора), ауто-ТГСК может рассматриваться в качестве 2-й линии терапии, но ее эффективность четко не определена.

- Рекомендуется у пациентов с тяжелым соматическим статусом, особенно в возрасте старше 45 - 50 лет, длительными периодами цитопении на индукционных курсах, а также при наличии неблагоприятных хромосомных аномалий проведение программы низкодозного воздействия с гипометилирующим праймингом (децитабин/азацитидин**, идарубицин**, цитарабин**), либо венетоклакс**-содержащие комбинации (см. Приложение А3.1) [102].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: выполняют 2 индукционных курса и, если получена ПР, еще 2 консолидирующих. В дальнейшем осуществляют постоянную поддерживающую терапию в течение 3 лет аналогичными курсами без идарубицина**.

- Рекомендуется для терапии рефрактерных форм и рецидивов у пациентов с мутациями гена FLT3 использовать ингибитор протеинкиназ гилтеритиниб (120 мг в сутки в 1 прием) либо в монотерапии, либо в комбинации с цитостатическим воздействием, или аналогами пиримидина (азацитидин** либо децитабин) и/или венетоклаксом** до развития непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания [8, 67, 71].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Ответ на монотерапию гилтеритинибом может иметь отсроченный характер, то есть при использовании препарата в назначенной дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев. При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг в сутки в один прием. При достижении второй ремиссии и невозможности проведения ТКМ терапия должна быть продолжена на протяжении 2-х лет. У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено после восстановления донорского кроветворения. Прием гилтеритиниба рекомендуется продолжать в течение 2-х лет. В случае развития осложнений суточная доза гилтеритиниба может быть снижена с 120 мг до 80 мг или с 200 мг до 120 мг. Прервать лечение гилтеритинибом следует при появлении связанных с его использованием симптомов токсичности 3 или более степени. При разрешении токсических явлений или улучшении их до степени тяжести 1 возобновить использование препарата в меньшей дозе.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями гена FLT3 или с высокой экспрессией немутированного FLT3 (CD135) использовать ингибитор протеинкиназы #сорафениб** (800 мг/сутки в 2 приема) в комбинации с цитостатическим воздействием и с полностью трансретиноевой кислотой (#третиноин** 45 мг/м²/сутки) в качестве постоянного воздействия до прогрессирования или неприемлемой токсичности [72, 103 - 105].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: в случае развития осложнений препараты временно отменяются и через 2 - 3 недели прием возобновляют в сниженной дозировке с последующим постепенным возвращением к лечебной дозе.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями гена c-kit или высокой экспрессией на бластных клетках CD117 рассмотреть возможность назначения ингибитора протеинкиназ #дазатиниба** (140 мг/сутки постоянно) к различным схемам химиотерапии (см. Приложение А3.1) [106].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ из группы благоприятного цитогенетического прогноза рассмотреть возможность назначения #дазатиниба** (140 мг/сутки 14 дней с момента окончания курса ХТ) [106].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ из группы высокого риска развития рецидива после алло-ТГСК рассмотреть возможность проведения курсов трансфузий лимфоцитов донора в комбинации с #азацитидином** (32 мг/сутки 1 - 4 дни курса каждые 28 дней) (КА 2019-47-8) [107].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам при развитии рецидива ОМЛ после алло-ТГСК прекращение иммуносупрессивной терапии и проведение реиндукционного курса "7 + 3" с выполнением в период аплазии на 7-й день после курса трансфузий лимфоцитов донора [108].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: пациентам с поздним рецидивом (более 1 года после алло-ТГСК) может быть выполнена 2-я алло-ТГСК после достижения повторной ремиссии.