Комбинации ингаляционных глюкокортикоидов (АТХ-R03BA) и длительнолействующих бронходилататоров (ИГКС/ДДАХ/ДДБА - препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей)

- При наличии показаний для назначения ИГКС рекомендуется отдавать предпочтение фиксированнным комбинациям ИГКС/ДДАХ/ДДБА, доказавшие преимущества по сравнению с ИГКС/ДДБА [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перед началом терапии ИГКС/ДДАХ/ДДБА целесообразно провести общий (клинический) анализ крови развернутый (В03.016.003).

В Российской Федерации зарегистрированы три фиксированные комбинации ИГКС/ДДАХ/ДДБА (Вилантерол+Умеклидиния бромид+Флутиказона фуроат**, будесонид+гликопиррония бромид+формотерол и беклометазон+гликопиррония бромид+формотерол).

- Рекомендуется тройная терапия в едином ингаляторе пациентам с сохраняющимся высоким риском обострений она на предшествующей терапии (ДДАХ/ДДБА или ИГКС/ДДБА), так продемонстрировала достоверное преимущество по влиянию на частоту среднетяжелых/тяжелых обострений, улучшение функциональных показателей и снижение выраженности симптомов в сравнении, как с двухкомпонентной бронходилатацией, так и по сравнению с применением комбинации ИГКС/ДДБА [56, 57, 60].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Для пациентов с ХОБЛ без признаков БА, которые получают терапию ИГКС/ДДБА и имеют хороший контроль симптомов и обострений, может быть продолжена терапия ИГКС/ДДБА [1]. Согласно международным рекомендациям по лечению ХОБЛ, порогом, определяющим чувствительность к ИГКС, является содержание эозинофилов периферической крови 100 клеток в 1 мкл.

Взаимосвязь между эффектами уровня эозинофилии крови и ИГКС постоянна; отсутствие или незначительные эффекты наблюдаются при более низких значениях ЭОЗ, с усилением эффектов при более высоких значениях эозинофилов. Пациенты с инфекционными обострениями и/или при содержании эозинофилов менее 100 кл/мкл, возвращаются к терапии ДДАХ/ДДБА, рассматривается вопрос о назначении муколитичексих препаратов, рофлумиласта, азитромицина**. При повторяющихся обострениях и/или содержании эозинофилов 100 кл/мкл следует продолжить терапию ИГКС/ДДАХ/ДДБА. Пересмотр базисной терапии необходимо проводить не реже одного раза в год, подтверждая ее обоснование. При этом, количество эозинофилов в крови нельзя использовать в качестве самостоятельного биомаркера без учета риска обострения заболевания и риска побочных эффектов ИГКС [92].

Ответ пациентов с ХОБЛ на лечение ИГКС невозможно прогнозировать на основании ответа на лечение пероральными ГКС [93, 94].

Нежелательные эффекты ИГКС включают кандидоз полости рта и осиплость голоса. Имеются доказательства повышенного риска пневмонии, остеопороза и переломов при использовании ИГКС и комбинаций ИГКС/ДДАХ/ДДБА. Риск пневмонии у пациентов с ХОБЛ - это класс-эффект ИГКС, проявляющийся при применении различных препаратов этой группы [95]. Начало лечения ИГКС сопровождалось повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с респираторной патологией [96].

При БА лечебные и нежелательные эффекты ИГКС зависят от используемой дозы, при ХОБЛ существует сходная тенденция [97]. В долгосрочных исследованиях предыдущего десятилетия использовались средние и высокие дозы ИГКС [98], однако в исследованиях последних лет для поддерживающей терапии пациентов с ХОБЛ чаще применяются низкие дозы ИГКС, что более рационально с точки зрения соотношения эффективность/безопасность [57, 59, 99]. При использовании экстрамелкодисперсных ИГКС (MMAD < 2 мкм) риск развития пневмонии по сравнению ИГКС с MMAD 2 - 4 мкм достоверно уменьшается на 40% (p = 0,011) [100].

В мета-анализе с использованием данных 4 рандомизированных клинических исследований с участием 21 809 пациентов с ХОБЛ показано, что комбинация Вилантерол+Умеклидиния бромид+Флутиказона фуроат** имеет лучший профиль эффективности по сравнению с комбинациями будесонид+гликопиррониум бромид+формотерол и беклометазон+гликопиррониум бромид+формотерол, однако, лучшим комбинированным профилем эффективности/безопасности характеризовалась комбинация беклометазон+гликопиррониум бромид+формотерол с экстрамелкодисперсной формой доставки ИГКС [101, 102]. Результаты данного мета-анализа не согласовываются с другими 4 сетевыми мета-анализами, говорящими о сопоставимой эффективности трехкомпонентной терапии у больных с ХОБЛ по влиянию на частоту обострений [56].

- Больным ХОБЛ с высоким риском обострений и уровнем эозинофилов в периферической крови >300 клеток/мкл рекомендуется трехкомпонентная терапия фиксированной комбинации ИГКС/ДДАХ/ДДБА является единственной фармакотерапией, показавшей снижение смертности при ХОБЛ в клинических исследованиях [58 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: Два больших одногодичных рандомизированных контролируемых исследования (IMРACT и ETHOS) представили достоверные доказательства снижения смертности при ХОБЛ в результате лечения фиксированными тройным комбинациями Вилантерол+Умеклидиния бромид+Флутиказона фуроат** и Будесонид+Гликопиррониум Бромид+Формотерол по сранению с фиксированными двойными комбинациями умеклидиния бромид+вилантерол на 28% и в сравнениии с гликопиррониумом бромидом+формотерол на 49%, соответственно [58, 59]. Результаты совокупного анализа данных исследований TRILOGY, TRINITY и TRIBUTE показали тренд на снижение общего числа смертельных исходов на 29% (без достижения уровня статистической значимости, р = 0,066) у больных ХОБЛ в результате одногодичной терапии беклометазон+гликопиррониум бромид+формотерол по сравнению с терапией гликоприррониум бромид+индакатерол и от нереспираторных (в основном кардиологических) причин на 35% (p = 0,037) по сравнению с монотерапией тиотропиум бромида и гликопиррониум бромид+индакатерол** [60].

Доказательства, подтверждающие снижение смертности при проведении фармакотерапии и немедикаментозного лечения у пациентов с ХОБЛ (приложение Б.5).

- Пациентам с невыраженными симптомами ХОБЛ, высоким риском обострений и без эозинофилии крови рекомендуется назначать ДДАХ/ДДБА [1, 103].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с ХОБЛ со сниженной функцией легких и отсутствием повторных обострений в анамнезе не рекомендуется использование ИГКС [97].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Терапия комбинациями ИГКС/ДДБА не влияет на скорость снижения ОФВ₁ и на летальность при ХОБЛ [100, 104, 105].