3.1.2.5. #Инфликсимаб**, адалимумаб**, #голимумаб**, #ведолизумаб**, #тофацитиниб**, #упадацитиниб**

- У пациентов с хроническим непрерывным или гормонозависимым течением ЯК, не контролируемым препаратами группы "Аминосалициловая кислота и аналогичные препараты" (5-АСК)) и тиопуринами или при тяжелой атаке ЯК (в качестве второй линии терапии) рекомендовано селективное применение #инфликсимаба^** [33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: у детей с ЯК в настоящее время рекомендовано назначать Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#Инфликсимаб^**) в качестве препарата первой линии биологической терапии в дозе 5 мг/кг (3 индукционных на 0, 2 и 6 неделях с последующим введением по 5 мг/кг каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии). Может потребоваться индивидуальный подбор дозы. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости назначют в более младшем возрасте (с 3 лет в дозе 5 мг/кг 0 - 2 - 6 и далее каждые 8 нед (режим дозирования соответствует режиму применения у детей с 6 лет - по инструкции); отсутствуют данные о применении до 3 лет) [166, 167].

Отсутствуют надежные данные о необходимости комбинации Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#инфликсимаба**) с тиопуринами (другие иммунодепрессанты) у детей с ЯК, не ответивших на терапию только тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Возможно, однако, применение биологических препаратов (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) в сочетании с тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) в течение 4 - 8 месяцев терапии, даже если ребенок не ответил на ранее проводившуюся терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Необходима при комбинированном лечении дальнейшая тщательная оценка соотношения польза/риск.

Учитывая потенциальное благоприятное действие (включая возможную профилактику колоректального рака) и высокую безопасность аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, представляется рациональным проведение их комбинированного лечения с биологическими препаратами (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)).

Показано, что инфликсимаб** эффективен в индукции клинической ремиссии, обеспечивает заживление слизистой оболочки и снижает потребность в проведении колэктомии у больных с активным ЯК, не ответивших на стандартную терапию [90, 91]. Согласно данным рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований АСТ-1 и АСТ-2, инфликсимаб** эффективен для индукции и поддержания ремиссии у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК [92]. Сопоставимые результаты были получены и в ходе проведенного у детей РКИ Т-72: через 8 недель лечения инфликсимабом** (5 мг/кг внутривенно на 0-й, 2-й и 6-й нед) 73% пациентов ответили и 40% достигли клинической ремиссии; у 68% пациентов отмечалось заживление слизистой оболочки по данным эндоскопического исследования. При продолжении терапии в течение года в режиме регулярных инфузий по 5 мг/кг каждые 8 недель стойкая клиническая ремиссия без применения ГК наблюдалась практически у 40% пациентов [93, 94, 95]. Имеются результаты и других педиатрических исследований, подтверждающие целесообразность применения инфликсимаба** у детей с ЯК. Мета-анализ показал, что накопленная долгосрочная эффективность инфликсимаба** при остром тяжелом колите составляет 64% [90]. Избежать колэктомии в течение 2 лет удалось у 61% больных.

- Инфликсимаб^** (по инструкции разрешен детям с 6 лет) рекомендовано назначить при гормонорезистетной форме заболевания (устойчивости как к пероральному, так и внутривенному введению). Если инфликсимаб** был назначен при острой атаке у пациента, ранее не получавшего тиопурины, биологическая терапия может использоваться как вспомогательная для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае, терапию инфликсимабом** можно прекратить через 4 - 8 месяцев [32, 33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: В исследовании SUCCESS [96], проведенном у взрослых пациентов с ЯК, установлено, что комбинация инфликсимаба** с азатиоприном** превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов по отдельности. Назначение комбинированной терапии следует проводить с учетом риска развития возможных нежелательных явлений, включая риск лимфомы, а также принимая во внимание тот факт, что эффективность комбинации препаратов при неэффективности тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) пока надежно не доказана. Несмотря на то, что тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) снижают частоту инфузионных реакций и иммуногенность инфликсимаба**, они не влияют на клинический исход терапии и его фармакокинетику [97]. Аналогичные результаты, свидетельствующие об отсутствии преимущества в проведении комбинированной терапии, были получены и в ходе исследования эффективности инфликсимаба** у детей (T-72) [93]. Вероятность колэктомии при долгосрочном наблюдении 52 детей с ЯК, получавших инфликсимаб**, не различалась в группах монотерапии и комбинированного лечения [95]. У детей с гормональной резистентностью, ранее не получавших тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), инфликсимаб** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) может быть использован для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае комбинированная терапия обычно продолжается в течение 4 - 8 мес. [29].

Пациентам с потерей ответа во время поддерживающего лечения может потребоваться оптимизация дозы (увеличение дозы #инфликсимаба** до 10 мг/кг или сокращение интервалов между введениями до 4 - 6 нед - согласно инструкции, у детей старше 6 лет) [93, 98]. По данным большинства клинических исследований, наиболее существенным является риск инфузионных и аллергических реакций, тогда как вероятность развития других побочных эффектов невелика.

- Адалимумаб^** (разрешен по инструкции пациентам с ЯК с 5 лет) рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа на инфликсимаб** или с непереносимостью инфликсимаба** [32, 33, 99].

(УУР - B; УДД - 2)

Комментарии: терапию адалимумабом** показано проводить по схеме: индукционная доза на 0 и 2 неделе 160 мг и 80 мг при массе тела 40 кг или 80 мг и 40 мг при массе тела < 40 кг, затем поддерживающая терапия для пациентов с массой тела 40 кг 80 мг 1 р. в 2 недели или 40 мг 1 р. в неделю, для детей с массой тела < 40 кг 40 мг 1 р. в 2 недели или 20 мг 1 р. в неделю [100]. Препарат вводится подкожно. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы.

Еще одним препаратом данной фармакотерапевтической группы ГИБП (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) является #голимумаб**, однако его назначение детям после проведенной неэффективной терапии инфликсимабом** и адалимумабом** нецелесообразно.

- Рекомендовано (при возможности) измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) и антител к данным препаратам после периода, достаточного для индукции ремиссии (например, на 14 неделе от начала для инфликсимаба** и на 8 - 10 неделе для адалимумаба**) у пациентов с недостаточным эффектом от проводимой терапии с целью оптимизации лечения [33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарий: Как правило, ответ на лечение Ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может проявляться уже через 1 - 4 недели и достигает пика к 12 - 16 неделе лечения.

Во время индукции минимальный уровень > 15 мкг/мл на 6 неделе лучше всего предсказывал вероятность в ближайшее время заживления слизистой оболочки.

Рекомендуемые оптимальные уровни во время поддерживающей терапии для улучшения клинических исходов до настоящего времени дискутируются: например, в ряде исследований для инфликсимаба** > 4 мкг/мл, для адалимумаба** > 5 мкг/мл. Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать пороговые значения > 5 мкг/мл для инфликсимаба** и > 7,5 мкг/мл для адалимумаба**.

- Измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) рекомендовано селективно применять (при возможности) у пациентов с неудовлетворительным ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) для решения вопроса о повышении дозы или переходе на другой биологический препарат [33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарий: К факторам, являющимся предикторами более низких уровней препарата (и, таким образом, возможно, диктующим более высокую дозировку) относятся более высокий индекс массы тела, низкая масса тела < 30 кг, мужской пол, высокая воспалительная нагрузка (степень и тяжесть заболевания), гипоальбуминемия, наличие антител против лекарств и отсутствие терапии иммунодепрессантами.

Сохраняющиеся симптомы, несмотря на адекватные уровни лекарств, указывают на необходимость переключения терапии на другой класс биологических препаратов. Высокий титр антител указывает на неэффективность увеличения дозы.

- #Ведолизумаб^** рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа или непереносимостью препаратов Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба**, адалимумаба**) (дозы - см. в Комментарии) [73, 101, 102, 168, 169, 170].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: дозы #ведолизумаба** у детей окончательно не определены, лечение проводится по схеме: в начальной дозе 5 мг/кг (далее обычно используются дозы 6 - 10 мг/кг) [32, 87, 168, 169, 170], до 300 мг на 0, 2, 6 неделе, затем каждые 8 недель (более короткие интервалы (4 недели) могут понадобиться при неполном эффекте) (детям < 30 кг требуются более высокие дозы - из расчета 10 мг/кг на введение).

Может быть более предпочтителен расчет на площадь поверхности тела - 177 мг/м² [8, 32, 103].

применение #ведолизумаба** у детей с ЯК - off label - вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний.

- Рекомендовано селективное применение #тофацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** с целью достижения и поддержания ремиссии [171, 172, 173]

(УУР - C; УДД - 4)

Комментарии: с возраста 6 лет, в начальной дозе 5 мг x 2 р/дн или 10 мг x 2 р/дн с переходом на поддерживающую дозу 5 мг x 2 р/дн по достижении ремиссии (в среднем, через 8 - 16 недель) или, при отсутствии эффекта, поддерживающая доза может оставаться 10 мг x 2 р/дн [171, 172]. Согласно опубликованным данным - продолжительность наблюдения составляла от 24 месяцев [171, 172].

#Тофацитиниб** также возможно применение в составе "двойной терапии", в дополнение к инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** [172].

При применении #тофацитиниба** проводится контроль лабораторных показателей согласно Инструкции.

- Рекомендовано селективное применение #упадацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба**, #тофацитиниба** с целью достижения и поддержания ремиссии [174, 175, 176].

Комментарий: с возраста 8 лет детям с рефрактерными к терапии вариантами ЯК в начальной дозе 45 мг/сут 8 - 12 недель, далее - поддерживающая доза 15 мг в день [174, 175] или - после начальной дозы 45 мг/кг в течение 12 недель - далее применять по 30 мг/сут, при нормализации уровня кальпротектина - перейти на поддерживающую дозу 15 мг в день [175, 176].