6.2 ЦМВ-инфекция у реципиентов солидных органов и костного мозга

В отсутствие профилактики ЦМВ-инфекция может развиваться у 25% пациентов после трансплантации почки, 35% - после трансплантации печени, тонкой кишки и сердца, 50% - после трансплантации поджелудочной железы, 80% - после трансплантации легких. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении ЦМВ-инфекция представляет реальную угрозу жизни реципиентам органов.

У пациентов с трансплантированными органами выделяют:

- цитомегаловирусную инфекцию (подтвержденная репликация вируса без клинических симптомов);

- цитомегаловирусную болезнь (подтвержденная репликация ЦМВ в сочетании с соответствующими симптомами), которая подразделяется на:

- "цитомегаловирусный синдром" (лихорадка, недомогание, лейкопения и/или тромбоцитопения);

- "тканево-инвазивную болезнь" (тяжелая форма заболевания с вирусным поражением различных органов и тканей).

Существует 3 основных эпидемиологических варианта ЦМВ-инфекции у больных с трансплантированными органами:

- первичная инфекция, развивающаяся у ЦМВ-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров - D+R- (частота ЦМВБ составляет до 60%);

- реактивация латентного эндогенного вируса, когда донор серонегативен по ЦМВ, а реципиент серопозитивен - D-R+ (частота ЦМВБ - 10 - 15%);

- суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а активный ЦМВ имеет донорское происхождение - D+R+ (у 25 - 30% больных развивается ЦМВБ).

ЦМВ не только вызывает тяжелые органные поражения (прямое действие вируса) у иммунокомпрометированных больных, но и обладает рядом "непрямых" эффектов - общих и трансплантат-специфических. Следует учитывать, что непрямые эффекты ЦМВ могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов.

Возможные непрямые эффекты ЦМВ у реципиентов солидных органов:

1. Трансплантат-специфические эффекты:

- Острое отторжение трансплантата;

- Хроническая нефропатия аллотрансплантата и/или потеря ренального трансплантата;

- Ускоренный возврат вирусного гепатита C после трансплантации печени;

- Тромбоз печеночной артерии после трансплантации печени;

- Васкулопатия трансплантата после трансплантации печени;

- Облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких.

2. Общие непрямые эффекты ЦМВ (повышение риска):

- Бактериальные инфекции;

- Грибковые инфекции;

- Другие вирусные инфекции;

- Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания;

- Сердечно-сосудистые осложнения;

- Посттрансплантационный сахарный диабет;

- Преждевременное иммунологическое старение;

- Летальность.

Факторы риска развития ЦМВ-инфекции после трансплантации почки:

1. Особенности претрансплантационного цитомегаловирусного серологического статуса донора и реципиента. Наиболее высок риск развития активной ЦМВИ при сочетании донора, имеющего специфические антитела к ЦМВ (инфицированного вирусом), и реципиента без антител к ЦМВ в сыворотке крови (D+/R-). Однако и варианты D+/R+ (и у донора, и у реципиента есть антитела к ЦМВ), D-/R+ (антитела только у реципиента) не исключают развития ЦМВБ.

2. Любое повышение интенсивности иммуносупрессии, например, очень высокие концентрации в крови циклоспорина или такролимуса, применение больших доз микофенолатов, использование антилимфоцитарных препаратов в качестве индукционной иммуносупрессии или лечения криза отторжения.

3. Тяжелые сопутствующие заболевания.

4. Выраженное снижение количества лейкоцитов периферической крови.

5. Гипогаммаглобулинемия - только для реципиентов сердца и легких, но не для реципиентов почки или печени

Наиболее высок риск развития ЦМВ-инфекции и ЦМВБ в первые 6 месяцев после трансплантации, однако возможны эпизоды поздней ЦМВ-инфекции - через 6 - 12 месяцев и даже через несколько лет после операции, особенно после окончания плановой анти-ЦМВ профилактики, на фоне других тяжелых инфекционных осложнений, при лечении отторжения трансплантата.

До трансплантации для оценки риска заболевания реципиента в посттрансплантационном периоде должно выполняться определение антител к ЦМВ IgG у донора и реципиента. Если претрансплантационное обследование реципиента дало отрицательный результат, необходимо его повторить во время трансплантации. У взрослых пациентов с сомнительными результатами серологического обследования результат донора должен считаться положительным, а результат потенциального реципиента должен тщательно интерпретироваться для выделения группы больных с наиболее высоким риском ЦМВБ.

Интерпретация претрансплантационного серологического обследования может быть сложной у доноров и потенциальных реципиентов с недавними гемотрансфузиями в анамнезе.

Количественная ПЦР является предпочтительным методом диагностики ЦМВ-инфекции после трансплантации органов, принятия решения о проведении превентивной терапии и мониторинга ответа на лечение в связи с возможностью стандартизировать этот метод исследования.

Вирусологическое культуральное исследование крови или мочи играет очень ограниченную роль в диагностике ЦМВБ. Гистологическое или иммуногистохимическое исследование - предпочтительный метод диагностики тканево-инвазивной ЦМВБ. Исследование образцов тканей в целом культуральными методами и ПЦР не имеет большого значения в диагностике тканево-инвазивной болезни, но может быть полезным при поражении желудочно-кишечного тракта с отрицательным результатом ПЦР исследования крови. Положительная культура бронхо-альвеолярной лаважной жидкости не всегда коррелирует с заболеванием.

Поскольку у реципиентов органов начало лечения ЦМВ-инфекции в стадии развернутых клинических проявлений недостаточно эффективно, основную роль играет предупреждение заболевания, которое снижает частоту ЦМВБ и нивелирует "непрямые" эффекты вируса. Существуют две стратегии предупреждения ЦМВ-инфекции:

- превентивная (упреждающая) терапия и профилактика, причем существуют значительные различия применения этих стратегий в разных центрах трансплантации;

- комбинированная (гибридная) стратегия - сочетание профилактики с последующей превентивной терапией.

Стратегия превентивной терапии предусматривает регулярный мониторинг (1 раз в неделю) содержания ДНК ЦМВ в крови методом количественной ПЦР и немедленное назначение лечения при обнаружении большого числа копий ДНК вируса.

Профилактика подразумевает назначение противовирусного препарата в течение первых месяцев после трансплантации всем реципиентам группы высокого риска ЦМВ-инфекции. Профилактический прием эффективных в отношении ЦМВ противовирусных препаратов не только предотвращает развитие цитомегаловирусного синдрома и ЦМВБ, но и снижает риск развития других герпетических инфекций (в том числе вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса), бактериальных и протозойных инфекций, а также риск смерти от любой причины. Достоинствами противовирусной профилактики является высокая эффективность, влияние на непрямые эффекты ЦМВ и простота применения, недостатком - относительно высокая стоимость.

В различных центрах для профилактики ЦМВ-инфекции используют ганцикловир** внутривенно или валганцикловир** внутрь, значительно реже - иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный.

Дозы ганцикловира** и валганцикловира** требуют обязательной коррекции в соответствии с скоростью клубочковой фильтрации конкретного пациента. Эта коррекция крайне важна, особенности для пациентов с трансплантированной почкой, поскольку нередко наблюдается отсроченная или не оптимальная функция почечного аллотрансплантата. Реципиенты не почечных трансплантатов также могут иметь сниженную почечную функцию. Применение полных доз противовирусных препаратов у таких пациентов может сопровождаться развитием серьезных нежелательных явлений.

Продолжительность медикаментозной профилактики ЦМВ-инфекции является важным аспектом. Трехмесячная профилактика валганцикловиром** ЦМВ-инфекции после трансплантации почки является недостаточной. Оптимальная продолжительность профилактического приема валганцикловира** у больных с пересаженной почкой составляет не менее 6 месяцев (повышает бессобытийную выживаемость реципиентов и существенно снижает частоту ЦМВБ и цитомегаловирусной виремии). При пересадке торакальных органов (легкие, комплекс сердце-легкие) профилактика проводится обычно более длительно, чем при трансплантации почки, поджелудочной железы, печени, т.к. у 50% пациентов после D+/R- трансплантации легких после 6-тимесячного приема валганцикловира развивается поздняя ЦМВ-инфекция.

Вторичная профилактика ЦМВ-инфекции необходима также при лечении острого отторжения, особенно в случае использования антилимфоцитарных препаратов. Стандартом является пероральный прием валганцикловира** в дозе 900 мг в сутки при скорости клубочковой фильтрации 60 мл/мин, альтернативой может быть использование ганцикловира** внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки. Продолжительность профилактики ЦМВ-инфекции при лечении криза отторжения составляет обычно 4 - 12 недель.