1. Компоненты

88. Лекарственные средства, произведенные в асептических условиях, могут быть контаминированы, если один или более компонентов, использованных для их производства, загрязнены микроорганизмами или эндотоксинами. К таким компонентам могут относиться фармацевтические субстанции, вода для инъекций и другие вспомогательные вещества. Следует определить содержание микроорганизмов (например, бионагрузка, эндотоксиновая нагрузка) в каждом компоненте и установить для нее соответствующие допустимые пределы.

89. Парентеральные лекарственные препараты должны быть апирогенными. Следует разработать и оформить в письменном виде процедуры и соответствующие спецификации для принятия или отклонения каждой серии компонентов, которые могут содержать эндотоксины. Любые компоненты, не соответствующие установленным допустимым пределам по эндотоксинам, отклоняются (забраковываются).

90. В асептическом процессе каждый компонент индивидуально стерилизуется либо несколько компонентов объединяются с последующей стерилизацией полученной результирующей смеси.

91. Для стерилизации компонентов могут быть применены различные методы. Установление величины бионагрузки является необходимым фактором для оценки правильности (адекватности) процесса стерилизации. Следует периодически определять характеристики и резистентность к инактивации микробиологических загрязнений компонентов и оборудования, поступающих в зону асептического процесса.

92. Растворы стерилизуют путем пропускания через фильтр стерилизующего уровня (метод фильтрации). Стерилизующая фильтрация используется, если компонент растворим, но существует вероятность, что он не выдерживает неблагоприятное воздействие тепла. Стерилизующая фильтрация также применяется при асептической кристаллизации профильтрованного раствора и лиофилизации компонента в виде стерильного порошка. Однако этот метод включает в себя больше производственных операций, включая ручные манипуляции, и имеет более высокий потенциал контаминации в процессе производства.

93. Для термостабильных и нерастворимых компонентов подходящим способом стерилизации является сухожаровая стерилизация. При стерилизации порошков по причине высоких теплоизоляционных свойств порошкообразных материалов особое значение имеет проведение тщательно спланированного изучения проникновения и распределения тепла в порошковую массу.

94. Для стерилизации некоторых компонентов может использоваться радиационное облучение. Следует провести исследование для подтверждения того, что данный вид стерилизации пригоден для стерилизуемого компонента.

95. Необходимо уделять особое внимание продуктам, которые подвергаются асептической обработке на ранних этапах производственного процесса или которые требуют асептической обработки на протяжении всего процесса производства, так как стерилизующая фильтрация продукта невозможна. Некоторые продукты подвергаются асептической обработке на определенных или всех этапах производства, предшествующих этапу финальной укупорки продукта. Существуют продукты, для которых в производственном процессе есть точка, после которой они уже не могут быть приведены в стерильное состояние при помощи фильтрации. В таких случаях обращение с продуктом необходимо вести с применением метода асептики на всех этапах, следующих за стерилизующей фильтрацией. Есть также случаи, когда стерилизующая фильтрация готового продукта невозможна, из-за чего каждый компонент этого продукта должен быть приведен в стерильное состояние, после чего следует асептическое смешивание (например, продукты, содержащие алюминиевый адъювант, готовят асептическим способом, так как после поглощения алюминия они уже не могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации). Если обращение с продуктом ведется с применением методов асептики с ранних стадий, то сам продукт и все компоненты или прочие добавки должны быть приведены в стерильное состояние перед их введением в производственный процесс. Критически важно тщательно контролировать все перемещения, передвижения и стадии хранения на каждом этапе процесса для поддержания стерильности продукта. В некоторых случаях нерасфасованные фармацевтические субстанции или лекарственные препараты должны подвергаться испытаниям стерильности.

Лекарственные препараты клеточной терапии и некоторые препараты, получаемые из клеток (например, лизаты, полуочищенные экстракты) - это подгруппа препаратов, которая не подлежит стерилизации фильтрацией и поэтому подвергается асептическим манипуляциям в ходе производственного процесса. Если возможно, в их производстве следует применять закрытые системы. Лекарственные препараты клеточной терапии зачастую имеют короткий срок обработки на каждой стадии производства, в частности, во время сбора клеток, приготовления готового продукта и выпуска серии. Такие препараты часто выпускают с производственного предприятия и вводят пациентам до получения результатов испытаний стерильности готового продукта. В случаях, когда результаты финальных испытаний стерильности не доступны до введения препарата, следует рассмотреть возможность применения дополнительных мер контроля и испытаний. Например, дополнительные испытания можно выполнять на промежуточных стадиях производства (например, после последней манипуляции с продуктом перед сбором клеток). Прочие испытания, указывающие на микробиологическую чистоту, такие как осмотр под микроскопом, окрашивание по Граму (или иное окрашивание для определения бактерий или грибов) и испытание эндотоксинов, должны быть выполнены и удовлетворять критериям приемлемости до выпуска продукта.